Βελτίωση της επιβίωσης με χορήγηση πλάσματος ιαθέντων σε ασθενείς με Αιματολογικές νεοπλασίες και λοίμωξη COVID-19

H  COVID-19 αποτελεί μία απειλητική για τη ζωή λοίμωξη για ορισμένες κατηγορίες ασθενών όπως αυτών με συννοσηρότητες καθώς και ασθενών με μειωμένη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος. Η παραγωγή αντισωμάτων αποτελεί μία βασική συνιστώσα της ανοσολογικής απάντησης η οποία είναι απαραίτητη για τον επιτυχή έλεγχο της λοίμωξης. Επιπλέον, η διέγερση της παραγωγής αντισωμάτων μέσω του εμβολιασμού κατά του SARS-CoV-2, είναι πολύ σημαντική για την πρόληψη της λοίμωξης. 

Η χρήση του πλάσματος ιαθέντων, το οποίο λαμβάνεται από πλήρως αναρρώσαντες εθελοντές δότες πλάσματος και το οποίο περιέχει υψηλούς τίτλους αντισωμάτων έναντι του  SARS-CoV-2, αποτελεί μία θεραπευτική επιλογή που έχει ήδη ευρέως δοκιμασθεί από την έναρξη της πανδημίας σε πολλά κέντρα. Τα αποτελέσματα διαφόρων μελετών διαφέρουν, πιθανότατα λόγω διαφορετικών πληθυσμών ασθενών και διαφορετικών μεθοδολογιών. Υπάρχουν πάντως αρκετές μελέτες παρατήρησης που δείχνουν ότι η  θεραπεία αυτή είχε σαν αποτέλεσμα την βελτίωση της κλινικής κατάστασης των ασθενών και σε ορισμένες περιπτώσεις την βελτίωση της επιβίωσης. Σε μία πρόσφατη δημοσίευση στο διεθνές περιοδικό «Microorgansims» τον Απρίλιο 2021, από ομάδα ερευνητών του ΕΚΠΑ με τη συμμετοχή των Καθηγητριών και Καθηγητών της Ιατρικής Σχολής, Βασιλική Παππά, Ευάγγελο Τέρπο, Αναστασία Αντωνιάδου, Αναστασία Κοτανίδου, Μαριάννα Πολίτου, Ιωάννη Καλομενίδη, Γαρυφαλλιά Πουλάκου, Αριστοτέλη Μπάμια, Σωτήριο Τσιόδρα και Θάνο Δημόπουλο (Πρύτανης ΕΚΠΑ), μίας προοπτικής μελέτης που διεξήχθη σε 5 Νοσοκομεία της Αθήνας, ανακοινώθηκαν τα αρχικά αποτελέσματα της χορήγησης πλάσματος ιαθέντων, στους πρώτους 60 ασθενείς. Η μελέτη περιέλαβε ασθενείς με σοβαρή μορφή της νόσου και με διάρκεια συμπτωμάτων μικρότερη των 10 ημερών καθώς και διασωληνωμένους ασθενείς για χρονική διάρκεια μικρότερη των 72 ωρών. Η μελέτη αυτή έδειξε  ότι η χορήγηση πλάσματος ιαθέντων  σε νοσηλευόμενους ασθενείς  με σοβαρή μορφή COVID-19 είχε πολύ θετικά αποτελέσματα. Συγκεκριμένα σε  60  ασθενείς οι οποίοι έλαβαν πλάσμα ιαθέντων και την καθιερωμένη θεραπεία, σε σύγκριση με μία ομάδα 59 ασθενών που είχαν τα ίδια κλινικά χαρακτηριστικά και έλαβαν την καθιερωμένη θεραπεία χωρίς πλάσμα, εδείχθη  ότι  η θνητότητα των ασθενών που έλαβαν πλάσμα ήταν  μικρότερη (3.4% σε σύγκριση με 13.6%  στην ομάδα ελέγχου) στη διάρκεια παρακολούθησης της μελέτης.  Επίσης η στατιστική ανάλυση έδειξε ότι οι ασθενείς που έλαβαν πλάσμα ιαθέντων είχαν σημαντικά μικρότερο κίνδυνο θανάτου, σημαντικά καλύτερη επιβίωση και  σημαντικά μεγαλύτερες πιθανότητες να  αποσωληνωθούν. Επιπλέον οι  υψηλοί τίτλοι αντισωμάτων στο πλάσμα ιαθέντων, είχαν σαν αποτέλεσμα την σημαντικά καλύτερη επιβίωση των ασθενών.   Η μελέτη έχει ολοκληρωθεί με την ένταξη 113  ασθενών και τα αποτελέσματα αναμένονται με ενδιαφέρον.

Αν και η ευεγερτική χορήγηση πλάσματος δεν έχει επιβεβαιωθεί από μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες, εντούτοις μία αναδρομική ανάλυση 3082 ασθενών στις ΗΠΑ που έλαβαν πλάσμα ιαθέντων για σοβαρή COVID-19 ενωρίς από την έναρξη των συμπτωμάτων,  έδειξε σημαντική μείωση της θνητότητας για τους μη διασωληνωμένους ασθενείς που έλαβαν πλάσμα το οποίο περιείχε υψηλούς τίτλους αντι-SARS-CoV-2 αντισωμάτων. Με βάση τα αποτελέσματα  αυτά το FDA τροποποίησε την  αδειοδότηση  για επείγουσα χορήγηση πλάσματος ιαθέντων που περιέχει υψηλούς τίτλους αντισωμάτων σε ασθενείς με σοβαρή λοίμωξη COVID-19 και ενωρίς στην πορεία της νόσου καθώς και για ασθενείς οι οποίοι έχουν μειωμένη ικανότητα παραγωγής αντισωμάτων λόγω ανοσοκαταστολής.  

Οι ασθενείς με αιματολογικές νεοπλασίες  παρουσιάζουν σοβαρές διαταραχές της ανοσίας τους είτε λόγω της ασθένειας είτε λόγω χορήγησης θεραπείας με παράγοντες που καταστέλλουν τη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος και οδηγούν μεταξύ άλλων και στην μειωμένη παραγωγή αντισωμάτων. Η ανεπάρκεια αυτή του ανοσοποιητικού συστήματος στους ασθενείς με Αιματολογικές κακοήθειες ( όπως Χρόνια Λεμφική Λευχαιμία, Πολλαπλούν Μυέλωμα, Οξείες λευχαιμίες, Λεμφώματα και άλλα) έχει σαν αποτέλεσμα την  αυξημένη συχνότητα επιπλοκών της COVID-19 και την αυξημένη θνητότητα των ασθενών. Με βάση το δεδομένο αυτό ερευνητές από το  Vanderbilt Universtiy στο Nashvillle των ΗΠΑ, εκπόνησαν αναδρομική πολυκεντρική μελέτη χορήγησης πλάσματος ιαθέντων σε νοσηλευόμενους ασθενείς με αιματολογικές νεοπλασίες και COVID-19. Τα δεδομένα των ασθενών ελήφθησαν από την κοινή βάση καταγραφής ασθενών με COVID-19 και Καρκίνο. Tα αποτελέσματα της μελέτης ανακοινώθηκαν στο περιοδικό JAMA Oncology στις 17 Ιουνίου 2021 με πρώτο συγγραφέα τον Michael A. Thompson.Ο στόχος της μελέτης ήταν να εκτιμηθεί η θνητότητα την ημέρα 30, 134  ασθενών με αιματολογικές νεοπλασίες και COVID-19 που έλαβαν την ενδεικνυόμενη αγωγή σε συνδυασμό με πλάσμα ιαθέντων. Οι ασθενείς συγκρίθηκαν με  ομάδα ελέγχου 823 ασθενών με τα ίδια κλινικά χαρακτηριστικά,  που έλαβαν μόνο την ενδεικνυόμενη αγωγή. Η στατιστική ανάλυση έδειξε ότι η χορήγηση πλάσματος είχε ως αποτέλεσμα την σημαντική μείωση του κινδύνου θανάτου την 30η ημέρα κατά 40%., την σημαντική μείωση κατά 60% της θνητότητας για τους 338 ασθενείς που νοσηλεύονταν στη Μονάδα Εντατικής Θεραπείας καθώς τη σημαντική μείωση της θνητότητας κατά 68%,  για τους 227 ασθενείς που χρειάζονταν μηχανική υποστήριξη της αναπνοής. 

Τα ευνοϊκά αυτά αποτελέσματα αναμένεται να επιβεβαιωθούν μέσα από τυχαιοποιημένες μελέτες και για τον σκοπό αυτό σχεδιάζεται στην Αθήνα μία νέα τυχαιοποιημένη μελέτη ασθενών με αιματολογικές νεοπλασίες  οι οποίοι νοσηλεύονται με  μέτρια ή σοβαρή μορφή της COVID-19 και οι οποίοι κατά τυχαίο τρόπο, θα λάβουν την ενδεικνυόμενη αγωγή σε συνδυασμό με πλάσμα ιαθέντων ή μόνο την ενδεικνυόμενη αγωγή. Η μελέτη πρόκειται σύντομα να ξεκινήσει υπό την αιγίδα της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ, με κύριους ερευνητές τις Καθηγήτριες Βασιλική Παππά και Μαριάννα Πολίτου και τον Καθηγητή Ευάγγελο Τέρπο  και τη συμμετοχή 5 Νοσοκομείων των Αθηνών που χειρίζονται ασθενείς με αιματολογικά νεοπλάσματα. Η μελέτη αυτή αναμένεται να στοιχειοθετήσει την ένδειξη για την χορήγηση της θεραπείας  με πλάσμα ιαθέντων, σε αυτή την ευάλωτη ομάδα ασθενών με μειωμένη ικανότητα παραγωγής αντισωμάτων και συνεπώς μη ικανοποιητικό έλεγχο της λοίμωξης COVID-19.

Η μετφορμίνη, ένα ευρέως χρησιμοποιούμενο αντιδιαβητικό φάρμακο, μπορεί να μειώνει τη φλεγμονή του αναπνευστικού συστήματος στην COVID-19

Η μετφορμίνη είναι ένα ευρέως συνταγογραφούμενο αντιδιαβητικό φάρμακο. Χρησιμοποιείται ως πρώτης γραμμής φαρμακευτική αγωγή για τον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, που πλήττει περίπου 10% του γενικού ενήλικου πληθυσμού των δυτικών κοινωνιών. Η μετφορμίνη μειώνει την ενδογενή νεογλυκογένεση και αυξάνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη, μειώνοντας έτσι τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα. Επιπρόσθετα, φαίνεται ότι μπορεί να παρουσιάζει και  αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες. Σε μια πειραματική μελέτη σε ποντικούς που δημοσιεύτηκε πρόσφατα (https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(21)00210-7), ερευνητές από τις ΗΠΑ εντόπισαν το μοριακό μηχανισμό αντιφλεγμονώδους δράσης της μετφορμίνης και απέδειξαν ότι μπορεί να μειώνει τη φλεγμονή από SARS-CoV-2, τον ιό που προκαλεί COVID-19, στο αναπνευστικό σύστημα.
 
Οι Ιατροί της Θεραπευτικής Κλινικής της Ιατρικής Σχολής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, Σταυρούλα Πάσχου (Επίκουρη Καθηγήτρια Ενδοκρινολογίας), Θεοδώρα Ψαλτοπούλου (Καθηγήτρια Θεραπευτικής-Προληπτικής Ιατρικής), Ευάγγελος Τέρπος (Καθηγητής Αιματολογίας) και Θάνος Δημόπουλος (Καθηγητής Θεραπευτικής-Αιματολογίας-Ογκολογίας και Πρύτανης ΕΚΠΑ) συνοψίζουν τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής. 

Οι ερευνητές επικεντρώθηκαν σε ένα πειραματικό μοντέλο συνδρόμου οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS) σε ποντικούς. Το σύνδρομο αυτό είναι απειλητική κατάσταση για τη ζωή, κατά την οποία εισρέουν υγρά στους πνεύμονες, περιορίζοντας την παροχή οξυγόνου σε ζωτικά όργανα και καθιστώντας δύσκολη την αναπνοή. Το ARDS μπορεί να προκληθεί από βακτηριακές ή ιογενείς λοιμώξεις ή άλλα αίτια και είναι συχνή αιτία θανάτου σε ασθενείς που νοσηλεύονται με COVID-19. Διαπιστώθηκε ότι όταν χορηγήθηκε μετφορμίνη στους ποντικούς πριν ή μετά την έκθεση σε βακτηριακή ενδοτοξίνη ή στον ιό SARS-CoV-2, αυτό είχε ως αποτέλεσμα την αναστολή της έναρξης του ARDS και τη μείωση των συμπτωμάτων του. Η χορήγηση μετφορμίνης οδήγησε επίσης σε σημαντική μείωση της θνητότητας των ποντικών. Από βιοχημικής πλευράς, ανέστειλε την παραγωγή κυτταροκινών, όπως IL-1 και IL-6, και τη δημιουργία ενός ανοσολογικού συμπλέγματος που είναι γνωστό διεθνώς στη βιβλιογραφία ως inflamassome. Οι συγκεντρώσεις αυτού το συμπλέγματος έχουν βρεθεί πολύ αυξημένες στους πνεύμονες ασθενών που έχουν αποβιώσει από COVID-19. Κυτταροκαλλιέργειες αποκάλυψαν ότι ο υποκείμενος μηχανισμός με τον οποίο η μετφορμίνη ασκεί την αντιφλεγμονώδη δράση της είναι η μειωμένη παραγωγή ΑΤΡ στα μιτοχόνδρια. Το ATP είναι το μόριο που χρησιμοποιούν τα μιτοχόνδρια για την αποθήκευση ενέργειας και είναι απαραίτητο για όλες τις κυτταρικές διεργασίες. Χαμηλότερες ποσότητες ΑΤΡ οδηγούν στην αναστολή της σύνθεσης μιτοχονδριακού DNA, που αποτελεί κρίσιμο βήμα για την ενεργοποίηση του  inflamassome και την παραγωγή κυτταροκινών.

Οι ερευνητές καταλήγουν ότι τα ευρήματα αυτά αναδεικνύουν τις θεραπευτικές δυνατότητες της μετφορμίνης στην COVID-19, σε άλλες καταστάσεις που οδηγούν σε ARDS, αλλά και σε ποικίλα νοσήματα στα οποία παρατηρείται σχετική φλεγμονώδης ενεργοποίηση. Κατά τη διάρκεια του τελευταίου έτους, αρκετές αναδρομικές κλινικές μελέτες είχαν αναφέρει ότι η χρήση μετφορμίνης από διαβητικούς και παχύσαρκους ασθενείς πριν από την εισαγωγή στο νοσοκομείο για COVID-19 συσχετίστηκε με μειωμένη σοβαρότητα και θνησιμότητα. Τόσο ο διαβήτης όσο και η παχυσαρκία είναι αναγνωρισμένοι παράγοντες κινδύνου για COVID-19 και συνδέονται με δυσμενέστερα αποτελέσματα. Η χρήση άλλων αντιδιαβητικών φαρμάκων όμως δεν φάνηκε να παράγει παρόμοιο θετικό αποτέλεσμα. Υπήρχε η υπόθεση για πιθανή αντιφλεγμονώδη δράση της μετφορμίνης, αλλά δεν είχε δοθεί ως τώρα κάποια συγκεκριμένη εξήγηση. Με την παρούσα μελέτη το επιστημονικό τοπίο ξεκαθαρίζει περισσότερο και δίδονται αισιόδοξα μηνύματα για την αύξηση των φαρμακευτικών επιλογών μας στην αντιμετώπιση της COVID-19. Μάλιστα, αυτό αφορά στη μετφορμίνη, ένα ασφαλές και χαμηλού κόστους φάρμακο που χρησιμοποιείται ήδη ευρέως στην αντιμετώπιση των ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. 

Επίσης δημοσιεύτηκε σε: