Η επίδραση της πανδημίας COVID-19 στην ενδονοσοκομειακή διαχείριση των ασθενών με Αγγειακό Εγκεφαλικό Επεισόδιο

Στο περιοδικό Stroke (με συντελεστή απήχησης 7.19) δημοσιεύτηκε πρόσφατα η εργασία των Γεωργίου Τσιβγούλη (Καθηγητή Νευρολογίας του ΕΚΠΑ), του Σωτηρίου Τσιόδρα (Καθηγητή Παθολογίας-Λοιμωξιολογίας του ΕΚΠΑ), της Βασιλικής Μπενέτου (Καθηγήτριας Υγιεινής και Επιδημιολογίας του ΕΚΠΑ, του Κωνσταντίνου Τσιούφη (Καθηγητή Καρδιολογίας του ΕΚΠΑ), της Παγώνας Λάγιου (Καθηγήτριας Υγιεινής και Επιδημιολογίας του ΕΚΠΑ) και του Πέτρου Σφηκάκη (Καθηγητή Παθολογίας και Προέδρου της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ). Το εν λόγω άρθρο αφορά στη συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας και τη μετά-ανάλυση των σχετικών μελετών, με στόχο τη διερεύνηση της επίδρασης της πανδημίας COVID-19 στην ενδονοσοκομειακή διαχείριση ασθενών με αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΑΕΕ). Τη δημοσίευση αυτή σχολιάζουν ο Καθηγητής Νευρολογίας του ΕΚΠΑ Γεώργιος Τσιβγούλης, ο Καθηγητής Παθολογίας-Λοιμωξιολογίας του ΕΚΠΑ Σωτήριος Τσιόδρας και η Νευρολόγος Λίνα Παλαιοδήμου.

Μετά από τη συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας, 46 μελέτες κοόρτης κρίθηκαν ως κατάλληλες για εισαγωγή στη μετά-ανάλυση. Συνολικά συγκεντρώθηκαν δεδομένα από 129.491 ασθενείς παγκοσμίως. Σύμφωνα με αυτά, αποδείχθηκε ότι οι ασθενείς που παρουσίασαν ΑΕΕ κατά τη διάρκεια της πανδημίας ήταν νεότεροι και είχαν μεγαλύτερη πιθανότητα να είναι άνδρες συγκριτικά με τους ασθενείς που διαγνώστηκαν με ΑΕΕ σε περιόδους πριν από την πανδημία. Επιπλέον, είχαν βαρύτερη νευρολογική συμπτωματολογία κατά την εκδήλωση του ΑΕΕ, όπως αυτή μετρήθηκε με την κλίμακα National Institutes of Health Stroke Scale, και μεγαλύτερη πιθανότητα να παρουσιάσουν απόφραξη μεγάλου ενδοκράνιου αγγείου κατά την εκδήλωση ενός ισχαιμικού ΑΕΕ.

Σημαντικό εύρημα αποτελεί το γεγονός ότι οι ασθενείς με ΑΕΕ κατά τη διάρκεια της πανδημίας COVID-19 παρουσίασαν αυξημένη ενδονοσοκομειακή θνητότητα σε σχέση με τους ασθενείς πριν από αυτήν. Ωστόσο, οι πρακτικές της επείγουσας αντιμετώπισης των ισχαιμικών ΑΕΕ δε φάνηκε να επηρεάζονται αρνητικά από την πανδημία. Συγκεκριμένα, μελετήθηκε και η πιθανή επίδραση της πανδημίας στην ταχύτητα χορήγησης των οξέων θεραπειών επαναιμάτωσης στα Ισχαιμικά ΑΕΕ, καθώς η αποτελεσματικότητα τόσο της ενδοφλέβιας θρομβόλυσης όσο και της μηχανικής θρομβεκτομής είναι χρόνο-εξαρτώμενη σε σημαντικό βαθμό. Σύμφωνα με την ανάλυση των δεδομένων, η πανδημία δε φάνηκε να σχετίζεται με καθυστέρηση στην έναρξη χορήγησης των ειδικών θεραπειών επαναιμάτωσης στους ασθενείς με ισχαιμικό ΑΕΕ.

Συμπερασματικά, περισσότεροι νέοι ασθενείς εμφανίζουν ΑΕΕ μεγαλύτερης βαρύτητας κατά τη διάρκεια της πανδημίας COVID-19 σε σχέση με προηγούμενες περιόδους, με αποτέλεσμα τη μεγαλύτερη ενδονοσοκομειακή θνητότητα. Επομένως, είναι σημαντικό να τονιστεί ότι οι ασθενείς με συμπτώματα συμβατά με ΑΕΕ θα πρέπει εγκαίρως να αναζητούν ιατρική βοήθεια και να προσέρχονται στα νοσοκομεία, παρά τους όποιους περιορισμούς έχουν επιβληθεί λόγω της πανδημίας COVID-19. Η ταχύτητα χορήγησης των ειδικών θεραπειών επαναιμάτωσης δε φαίνεται να επηρεάζεται από την πανδημία με αποτέλεσμα οι ασθενείς που φθάνουν έγκαιρα στα νοσοκομεία να μπορούν να υποβάλλονται έγκαιρα στις παραπάνω θεραπείες.

Πλήρης εμβολιαστική κάλυψη με δύο δόσεις για όλες τις χώρες της υφηλίου ή χορήγηση τρίτης αναμνηστικής δόσης στις ανεπτυγμένες χώρες;

Η χορήγηση μιας τρίτης αναμνηστικής δόσης του εμβολίου έναντι του SARS-CoV-2 προκειμένου να επιτευχθεί ισχυρό ανοσιακό τείχος προστασίας έναντι των αναδυόμενων μεταλλάξεων αποτελεί φλέγον ζήτημα σε παγκόσμιο επίπεδο. Αρκετές χώρες όπως το Ισραήλ, το Ηνωμένο Βασίλειο, η Γαλλία, η Γερμανία, η Σουηδία και τα Ηνωμένα Αραβικά Εμιράτα ήδη έχουν ξεκινήσει να χορηγούν τρίτες αναμνηστικές δόσεις του εμβολίου των Pfizer/BioNTech σε συγκεκριμένες πληθυσμιακές ομάδες. Πολύ πρόσφατα (13/8), ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) έδωσε έγκριση για χορήγηση τρίτης αναμνηστικής δόσης για ανθρώπους με εξασθενημένο ανοσοποιητικό σύστημα που μπορεί να μην αναπτύξουν ικανοποιητική ανοσιακή απάντηση μετά τον εμβολιασμό. Σε αυτές τις πληθυσμιακές κατηγορίες ανήκουν ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση, οι ασθενείς με κακοήθειες και οι ασθενείς με HIV. Οι Ιατροί της Θεραπευτικής Κλινικής της Ιατρικής Σχολής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, Θεοδώρα Ψαλτοπούλου, Γιάννης Ντάνασης, Πάνος Μαλανδράκης και Θάνος Δημόπουλος (Πρύτανης ΕΚΠΑ) συνοψίζουν τα δεδομένα της πρόσφατης δημοσίευσης των G. Owen Schaefer από το Κέντρο Βιοιατρικής Ηθικής του Εθνικού Πανεπιστημίου της Σιγκαπούρης, R.J. Leland από το Τμήμα Φιλοσοφίας του Πανεπιστημίου Μανίτοβα του Καναδά, και Ezekiel J. Emanuel από το Πανεπιστήμιο της Πεννσυλβάνια των ΗΠΑ, στην έγκριτη επιστημονική επιθεώρηση JAMA (doi:10.1001/jama.2021.13226). Οι συγγραφείς σημειώνουν ότι η χορήγηση τρίτης αναμνηστικής δόσης θα επηρεάσει δίχως αμφιβολία την παγκόσμια διανομή των εμβολίων. Οι εκστρατείες εμβολιασμού με τρίτη αναμνηστική δόση σε μεγάλη κλίμακα θα συμβάλλουν στην ενίσχυση των παγκόσμιων ανισοτήτων όσον αφορά στην πρόσβαση στα εμβόλια. Οι συγγραφείς τονίζουν ότι υπό αυτές τις συνθήκες θα περιοριστεί η διαθεσιμότητα των εμβολίων σε χώρες με χαμηλά ποσοστά εμβολιαστικής κάλυψης του πληθυσμού με δύο δόσεις. Διαιωνίζοντας τις ανισότητες ουσιαστικά δε θα επιτευχθεί ένα παγκόσμιο τείχος προστασίας έναντι της COVID-19 και ο SARS-CoV-2 θα είναι πολύ πιθανό να συνεχίζει να μεταλλάσσεται και να αναδύονται νέα ιικά στελέχη που δυνητικά θα εμφανίζουν ανθεκτικότητα στην ανοσία των εμβολίων. Λαμβάνοντας υπόψη ότι το τρέχον εμβολιαστικό πρόγραμμα συνεχίζει να είναι αποτελεσματικό ως προς τη μείωση των σοβαρών και θανατηφόρων εκβάσεων των λοιμώξεων COVID-19 παρά την παρουσία νέων στελεχών, η χορήγηση αναμνηστικών δόσεων μπορεί να αναβληθεί μέχρι να είναι διαθέσιμα τα εμβόλια παγκοσμίως. Δεδομένα από το Ηνωμένο Βασίλειο, τον Καναδά και το Κατάρ δείχνουν ότι τα εμβόλια Pfizer-BioNTech είναι πολύ περισσότερο από 90% αποτελεσματικά στην πρόληψη σοβαρής λοίμωξης από την παραλλαγή δέλτα. Κατά τη χρονική περίοδο Ιανουάριος με Ιούνιος 2021, περισσότερο από το 90% των θανάτων από COVID-19 στις ΗΠΑ αφορούσαν ανεμβολίαστους. Υπολογίζεται ότι οι δόσεις των εμβολίων μπορούν να προσφέρουν μεγαλύτερη προστασία από νοσηλεία και θάνατο όταν χορηγούνται σε μη εμβολιασμένα άτομα παρά όταν χρησιμοποιούνται ως ενισχυτικά εμβόλια. Χαρακτηριστικά της κατάστασης των ανισοτήτων είναι τα στατιστικά στοιχεία σχετικά με την εμβολιαστική κάλυψη ανά τον κόσμο. Δέκα χώρες (Κίνα, Ινδία, ΗΠΑ, Βραζιλία, Γερμανία, Ηνωμένο Βασίλειο, Ιαπωνία, Γαλλία, Τουρκία και Ιταλία) έχουν χορηγήσει περίπου τα τρία τέταρτα όλων των δόσεων εμβολίου που είναι διαθέσιμα παγκοσμίως. Αυτή η συγκέντρωση εμβολιασμών σημαίνει ότι οι πληθυσμοί πολλών χωρών μεσαίου και χαμηλού εισοδήματος παραμένουν απροστάτευτοι και οι επιδημίες COVID-19 σε αυτές τις χώρες αυξάνουν τον αντίκτυπό τους. Σύμφωνα με τα στοιχεία στις 10 Αυγούστου 2021, 6 από τις 10 χώρες με τους περισσότερους θανάτους κατά κεφαλή από την COVID-19 την περασμένη εβδομάδα (Τυνησία, Γεωργία, Μποτσουάνα, Εσβατίνι, Ναμίμπια και Νότια Αφρική) έχουν εμβολιάσει λιγότερο από το 10% του πληθυσμού τους. Κανένα από τα άλλα 4 κράτη (Φίτζι, Μαλαισία, Κούβα και Καζακστάν) δεν έχει εμβολιάσει πλήρως περισσότερο από το ένα τρίτο του πληθυσμού τους. Με άλλα λόγια, η ανισότητα των εμβολίων μεταφράζεται σε ανισότητες στα ποσοστά θνησιμότητας από τη λοίμωξη COVID-19. Συμπερασματικά, η χορήγηση μιας τρίτης αναμνηστικής δόσης θα πρέπει, τουλάχιστον στην παρούσα χρονική περίοδο, να περιοριστεί στις πληθυσμιακές ομάδες που εμφανίζουν μικρότερη ανοσιακή απάντηση στον εμβολιασμό και έχουν υψηλότερο κίνδυνο σοβαρής νόσου COVID-19. Παράλληλα, είναι εξίσου σημαντικό να διασφαλιστεί η παγκόσμια διανομή εμβολιαστικών δόσεων ώστε να εμβολιαστούν οι ανεμβολίαστοι σε χώρες μεσαίου και χαμηλού εισοδήματος για να επιτύχουμε ένα παγκόσμιο τείχος προστασίας έναντι των στελεχών του SARS-CoV-2.

Στρατηγικές βελτίωσης αντισωματικής απάντησης στα εμβολιαστικά σχήματα: ο ρόλος της ενισχυτικής δόσης με βάση τα τελευταία δεδομένα

Οι Καθηγητές της Ιατρικής Σχολής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, Γκίκας Μαγιορκίνης και Θάνος Δημόπουλος (Πρύτανης ΕΚΠΑ) συνοψίζουν πρόσφατα δεδομένα σχετικά με τις στρατηγικές βελτίωσης αντισωματικής απάντησης στα εμβολιαστικά σχήματα και το ρόλο της ενισχυτικής δόσης.

Όσο πλησιάζουμε στον χειμώνα επανέρχονται οι συζητήσεις για την ενισχυτική δόση στα εμβολιαστικά σχήματα της Covid-19 (γνωστή ως 3^η δόση). Όπως έχει τονίσει ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας το θέμα της ενισχυτικής δόσης σε καμία περίπτωση δεν θα πρέπει να υπονομεύσει την ροή των εμβολιασμών του αρχικού σχήματος σε παγκόσμια κλίμακα καθότι μόνο μέσω παγκόσμιας κάλυψης η επιδημία θα μπορέσει να ελεγχθεί και να γίνει διαχειρίσιμη. Πόσο όμως επιτακτική ανάγκη είναι η ενισχυτική δόση;

Τα επίπεδα ανοσολογικής απόκρισης όπως δείχνουν οι μέχρι τώρα μελέτες παραμένουν ικανοποιητικά, υψηλότερα από τον αρχικό στόχο της αποτελεσματικότητας 50%, για τις παραλλαγές του ιού που αντιμετωπίζουμε σήμερα. Σε αντίθεση με την επικρατούσα άποψη ο ρόλος της ενισχυτικής δόσης δεν είναι να ανεβάσει τον τίτλο τον αντισωμάτων αλλά να βελτιώσει την ποιότητα της «έτοιμης» ανοσολογικής απάντησης έναντι το κορωνοϊού.

Για να κατανοήσουμε λοιπόν τον ρόλο της ενισχυτικής δόσης αξίζει να δούμε τους φυσικούς μηχανισμούς ωρίμανσης και βελτίωσης της ανοσολογικής απόκρισης (Σχήμα). Τα κύτταρα Β είναι αυτά που παράγουν τα αντισώματα και βρίσκονται στο επίκεντρο της ανοσολογικής μνήμης. Όταν τα Β-κύτταρα (παρθένα Β κύτταρα ή Β-κύτταρα μνήμης) εκτεθούν στον ιό ή στο εμβόλιο τότε μεταναστεύουν προς τα βλαστικά κέντρα των λεμφαδένων όπου περνάνε μία μορφή «εντατικής εκπαίδευσης». Αλληλεπιδρούν με τα δενδριτικά κύτταρα που τους παρουσιάζουν τα κομμάτια του ιού και ελέγχουν πόσο καλά τα αναγνωρίζουν. Όσο πιο καλά αντισώματα παράγουν τα Β-κύτταρα τόσο πιο καλή αλληλεπίδραση έχουν με τα δενδριτικά κύτταρα και έτσι τόσο περισσότερο επιβραβεύονται από τα Τ-κύτταρα που τους δίνουν τα απαραίτητα εφόδια για να πολλαπλασιαστούν και να επιβιώσουν. Στη συνέχεια επιστρέφουν σε μία κατάσταση υπερμετάλλαξης των γενετικών περιοχών που κωδικοποιούν τα αντισώματα και επανέρχονται για ένα νέο κύκλο αλληλεπίδρασης με τα δενδριτικά και τα Τ-κύτταρα. Ένα ποσοστό Β-κυττάρων τελικά θα βγεί από τους κύκλους υπερμετάλλαξης και αντιγονικής επιλογής και θα κυκλοφορήσει στον οργανισμό παράγοντας βελτιωμένα αντισώματα (πλασματοκύτταρα και Β-κύτταρα μνήμης). Με απλά λόγια αυτό που περιγράψαμε είναι ο τρόπος εκπαίδευσης και βελτίωσης του ανοσολογικού στρατεύματός μας. Κάθε φορά που ο οργανισμός εκτίθεται στον ιό ή στο εμβόλιο ξεκινάει ένας νέος κύκλος εκπαίδευσης όπου στρατεύονται τόσο τα ήδη εκπαιδευμένα κύτταρα μνήμης όσο και κύτταρα που δεν έχουν εκτεθεί ξανά στον ιό.

Οι μελέτες έχουν δείξει ότι αν αυτοί οι κύκλοι εκπαίδευσης λάβουν χώρα σε χρονικά διαστήματα μικρότερα από 4 με 8 εβδομάδες τότε η εκπαίδευση υστερεί σε σχέση με την εκπαίδευση που προσφέρεται όταν οι εκπαιδευτικοί κύκλοι απέχουν μεταξύ τους περισσότερες από 8 εβδομάδες. Αν και οι λόγοι είναι ποικίλοι και δεν έχουμε πλήρη κατανόηση της έκτασης του φαινομένου, αυτό που διαφαίνεται είναι ότι το ανοσοποιητικό σύστημα είναι προγραμματισμένο να βάζει φρένο στην διαρκή εκπαίδευση και παραγωγή ανοσολογικού στρατεύματος ώστε να αποφευχθεί η δημιουργία φαύλου κύκλου και κόπωσης του συστήματος όταν η έκθεση σε ένα αντιγόνο είναι διαρκής.

Τα δεδομένα που λαμβάνουμε από τις δημοσιευμένες μελέτες αντισωμάτων έναντι των εμβολίων και της φυσικής λοίμωξης κορωνοϊού είναι σε πλήρη συμφωνία με τους γνωστούς μηχανισμούς εκπαίδευσης του ανοσολογικού στρατεύματος. Καταρχήν όταν οι εμβολιαστικές δόσεις δοθούν σε διάστημα μεγαλύτερο των 8 εβδομάδων παράγεται καλύτερης ποιότητας ανοσολογική απόκριση όπως έγινε προφανές από τα δεδομένα που έρχονται από τον Ηνωμένο Βασίλειο. Στην ίδια γραμμή η ενισχυτική εμβολιαστική δόση μετά από φυσική νόσηση οδηγεί σε ανοσολογική απάντηση καλύτερης ποιότητας.

Πρόσφατα δεδομένα που δημοσιεύθηκαν στο Science δείχνουν ότι τα αντισώματα που παράγονται μετά από το κλασικό σχήμα της Moderna έχουν πολύ καλή αποτελεσματικότητα έναντι και των μεταλλαγμένων στελεχών για περίπου 6 μήνες, ενώ στη συνέχεια φαίνεται ότι υπάρχει σταδιακά πτώση της αποτελεσματικότητάς τους κυρίως έναντι των μεταλλαγμένων στελεχών του κορονοϊού. Οι συγγραφείς της πολύ σημαντικής μελέτης καταλήγουν στο ότι η μελέτη θα μπορούσε να βοηθήσει στην απόφαση για ενισχυτική δόση του εμβολίου μετά τους 6 μήνες φέρνοντας ξανά στο προσκήνιο την συζήτηση για την ενισχυτική δόση.

Από τη μία θα πρέπει να είμαστε προσεκτικοί στην ερμηνεία της πτώσης του τίτλου των εξουδετερωτικών αντισωμάτων καθώς σε βάθος χρόνου είναι αναμενόμενη και μπορεί να μην μεταφράζεται αναγκαστικά στην πράξη σε μείωση της αποτελεσματικότητας του εκπαιδευμένου ανοσολογικού στρατού. Από την άλλη δεν μπορούμε να προβάλουμε τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής σε άτομα που έλαβαν την δεύτερη δόση πιο καθυστερημένα ή έλαβαν 1 δόση μετά από φυσική λοίμωξη.

Για παράδειγμα τα αποτελέσματα που δημοσιεύθηκαν πρόσφατα από το Ηνωμένο Βασίλειο στο περιοδικό New England Journal of Medicine για τα εμβόλια της Pfizer και της Οξφόρδης, όπου οι δόσεις δόθηκαν σε διάστημα 8 με 12 εβδομάδες, έδειξαν ελάχιστη πτώση της αποτελεσματικότητας έναντι στην παραλλαγή Δέλτα. Αν και δεν υπήρχαν επαρκή δεδομένα για το εμβόλιο της Moderna είναι λογικό να περιμένουμε παρόμοια διατήρηση της αποτελεσματικότητας έναντι του στελέχους Δέλτα και για το Moderna.

Συνοπτικά λοιπόν, οι αναλύσεις δείχνουν πιθανή πτώση της αποτελεσματικότητας έναντι των μεταλλαγμένων στελεχών μετά από 6 μήνες όταν τα εμβολιαστικά σχήματα ολοκληρώθηκαν εντός 4 εβδομάδων. Έτσι, με βάση το παζλ που σιγά σιγά σχηματίζεται, διαφαίνεται ότι η ενισχυτική δόση θα μπορούσε να βελτιώσει τα ποιοτικά χαρακτηριστικά της ανοσολογικής απάντησης σε όσους έχουν λάβει το εμβολιαστικό σχήμα των 4 εβδομάδων καλώντας εκ νέου τον ανοσολογικό στρατό σε ένα επιπλέον κύκλο εκπαίδευσης, αυτήν την φορά με καλύτερες συνθήκες από ότι στο χρονικό διάστημα των 4 εβδομάδων.

Η συζήτηση ωστόσο για την ενισχυτική δόση στις αναπτυγμένες χώρες προσκρούει στην ανάγκη επέκτασης του εμβολιασμού στις αναπτυσσόμενες χώρες. Ποια θα μπορούσε να είναι η βέλτιστη λύση;

Μία πιθανή λύση διαφαίνεται στο γεγονός ότι η ενισχυτική δόση δεν φαίνεται να προσφέρει σημαντικά σε άτομα που έχουν λάβει το καθυστερημένο σχήμα τύπου Ην.Βασιλείου (εξαιρώντας τις ευάλωτες ομάδες) ή έχουν εμβολιαστεί μετά από φυσική νόσο. Υπό το φως των εξελίξεων αυτών, η πρόταση για ενισχυτική δόση στο σχήμα 4 εβδομάδων θα μπορούσε να συνδυαστεί με την γενίκευση της διεύρυνσης των δόσεων στις 8 εβδομάδες στους νέους εμβολιασμούς. Η καθυστέρηση των δόσεων στις 8 εβδομάδες θα βελτιώσει σημαντικά την ροή των εμβολιασμών στις αναπτυσσόμενες χώρες που ακόμα έχουν χαμηλότερη εμβολιαστική κάλυψη, ενώ συγχρόνως θα πετύχει καλύτερη αποτελεσματικότητα έναντι των μεταλλαγμένων στελεχών χωρίς την ανάγκη της ενισχυτικής δόσης.