Νέες θεραπείες εναντίον της COVID-19 και νέα αντιιικα φάρμακα με βάση την Νανοτεχνολογία

Σε πρόσφατο (7-10-2021) άρθρο ανασκόπησης το οποίο δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Nature Biotechnology Vol. 39, October 2021, 1169-1175, οι συγγραφείς του άρθρου αναφέρονται στις θεραπευτικές και προστατευτικές εξελίξεις που προσφέρει η νανοτεχνολογία στον τομέα της θεραπείας και προστασίας του ανθρώπου από τους ιούς και από τον ιό SARS-CoV-2. Η έρευνα και η ανάπτυξη νανοσυσκευών με συνεργασία των Πανεπιστημίων και των Ερευνητικών Ιδρυμάτων με Φαρμακευτικές εταιρείες και με Εταιρείες Βιοτεχνολογίας, δημιουργεί προσδοκίες για νέες θεραπείες εναντίον μολυσματικών παραγόντων, όπως των ιών. Η χρήση ασφαλών και αποτελεσματικών βιοϋλικών όπως πολυμερή και λιπίδια, για την παρασκευή νανοσυσκευών και τον ‘καθαρισμό’ του ανθρώπινου οργανισμού από τους μολυσματικούς ιούς, αποτελεί το αντικείμενο του άρθρου που δημοσιεύθηκε στο έγκυρο επιστημονικό περιοδικό Nature Biotechnology.  

Ο Καθηγητής του Τμήματος Φαρμακευτική του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών Κωνσταντίνος Δεμέτζος (demetzos@pharm.uoa.gr) παρουσιάζει τα σημαντικότερα σημεία του άρθρου αυτού.

Τα λιπιδικά νανοσωματίδια που έχουν χρησιμοποιηθεί ως δομικά συστατικά των εμβολίων εναντίον του ιού SARS-CoV-2, έχει επιβεβαιωθεί ότι είναι ασφαλή και αποτελεσματικά, όχι μόνο από τις κλινικές μελέτες, αλλά και από την χορήγηση τους σε δισεκατομμύρια δόσεις παγκοσμίως για την προστασία εναντίον της COVID-19. Η έρευνα εξελίσσεται καθημερινά και νέες πρωτοποριακές μελέτες δημοσιεύονται και γίνονται εμφανείς οι προοπτικές ανάπτυξης και μελλοντικής έγκρισης νέων αντιιικών θεραπειών βασισμένων στην νανοτεχνολογία. Η ανάγκη ανάπτυξη νέων αντιιικών φαρμάκων με στοχευμένη δράση, με μειωμένες ανεπιθύμητες ενέργειες και με την μέγιστη δυνατή αποτελεσματικότητα, σχετίζεται και με την προοπτική εμφάνισης νεών πανδημικών ή και ενδημικών καταστάσεων που μπορεί να οφείλονται στην εξελικτική διαδικασία και στις μεταλλάξεις νοσογόνων παραγόντων, όπως των ιών.  

Το άρθρο αναφέρεται αρχικά στην χρήση νανο-βιοϋλικών τα οποία θα δημιουργήσουν νανοσυσκευές με συγκεκριμένη λειτουργικότητα, όπως τον ‘καθαρισμό’ του οργανισμού από  μολυσματικούς παράγοντες, αλλά και από τον SARS-CoV-2. Το ενδιαφέρον είναι ότι οι νανοσυσκευές αυτές με δομικά υλικά λιπίδια ή και πολυμερή είναι βιοσυμβατές και βιοαποικοδομίσιμες από τον ανθρώπινο οργανισμό, και αποβάλλονται μέσω των φυσιολογικών ανθρώπινων λειτουργιών. Οι νανοσυσκευές αυτές αναγνωρίζοντας τα δομικά χαρακτηριστικά  των ιών, θα συνδέονται με αυτούς και θα τους καταστρέφουν. Σημαντικό στοιχείο εδώ είναι η έννοια της αναγνωρισιμότητας του νοσογόνου παράγοντα δηλ. του ιού. Ως σημεία αναγνώρισης, χρησιμοποιούνται οι βιολογικές ‘σημαίες’ που υπάρχουν στην επιφάνεια των ιών (π.χ. πρωτεΐνες επιφανείας). Οι επιστήμονες χρησιμοποιούν την γνώση αυτή και με κατάλληλες δομικές τροποποιήσεις στην επιφάνεια των νανοσυσκευών, μπορούν και επιτίθενται στους ιούς και τους καταστρέφουν. Επίσης είναι σημαντικό  ότι στο άρθρο αναφέρεται η δημιουργία νανοσυσκευών  με πολλαπλή λειτουργικότητα. Η ανάπτυξη πολύ-λειτουργικών νανοσυσκευών έχει ως στόχο την χρήση τους στην αντιμετώπιση πολλών διαφορετικών ιών οι οποίοι όμως έχουν κοινά δομικά χαρακτηριστικά δηλ. κοινές βιολογικές ‘σημαίες’, οι οποίες  αναγνωρίζονται από τις νανοσυσκευές.  Η ανάπτυξη της τεχνολογίας αυτής προσφέρει πλεονεκτήματα και αυξάνει την αποτελεσματικότητα της νανοτεχνολογικής αντιιικής θεραπείας, ώστε η θεραπευτική προσέγγιση να είναι για πολλούς και διαφορετικούς νοσογόνους ιούς, η ίδια.

Το άρθρο αναφέρεται στον μηχανισμό με τον οποίο μπορούμε να παρασκευάσουμε νανοσυσκευές οι οποίες αναγνωρίζουν δομικές περιοχές του ιού SARS-CoV-2 αλλά και κοινές δομικές περιοχές με άλλους μολυσματικούς ιούς και επίσης αναφέρεται σε διαφορετικούς μηχανισμούς με τους οποίους οι διαφορετικές νανοσυσκευές, λειτουργούν τόσο θεραπευτικά όσο και προστατευτικά. Περιγράφονται διαφορετικά είδη νανοσυσκευών καθώς και ερευνητικές προσπάθειες για την ανάπτυξη τους, με στόχο την παρασκευή, ‘έξυπνων’, πολύ-λειτουργικών ασφαλών και αποτελεσματικών νανοσυσκευών, εναντίον μολυσματικών παραγόντων.   

Πως μπορούμε όμως να δημιουργήσουμε τέτοιες νανοσυσκευές και πως θα επιλέξουμε τους ‘βιολογικούς φρουρούς’ της υγείας μας που θα τοποθετήσουμε στην επιφάνεια αυτών των νανοσυκευών ? Η βιολογία ,  η μοριακή γενετική και βιοτεχνολογία διαχρονικά μας έχουν προμηθεύσει με γνώσεις που μπορούμε να τις χρησιμοποιήσουμε. Το άρθρο αναφέρει ότι οι ιοί έχουν στην επιφάνεια τους γλυκοπρωτεϊνες για να συνδέονται με τα κύτταρα ξενιστές του ανθρώπου. Νανοσυσκευές οι οποίες θα μιμούνται (δηλ. βιο-μιμητικές νανοσυσκευές) τα σημεία σύνδεσης του ιού με τα κύτταρα, θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν ώστε ο ιός όταν προσπαθήσει να συνδεθεί με τα κύτταρα στόχους, να μην βρίσκει ελεύθερες περιοχές σύνδεσης ώστε να μολύνει τον ανθρώπινο οργανισμό.

Έτσι, νανοσυσκευές που ονομάζονται nanosponges  μελετώνται για την αποτελεσματικότητα τους, αναπτύσσονται και αξιολογούνται με σκοπό την παραγωγή νανοσυσκευών που θα μιμούνται την συμπεριφορά βιολογικών μεμβρανών. Το άρθρο αναφέρει ότι η απομόνωση μεμβρανών από μακροφάγα κύτταρα και ερυθροκύτταρα, και η  διάσπαση αυτών των μεμβρανών σε μικρά σωματίδια και στην συνέχεια η ενσωμάτωση τους σε nanosponges με σύσταση από πολυμερές, δημιουργεί καινοτόμες νανοσυσκευές οι οποίες στην επιφάνεια του φέρουν  τους ‘βιολογικούς φρουρούς’ δηλ. πρωτεΐνες οι οποίες υπάρχουν στις μεμβράνες των μακροφάγων και των ερυθροκυττάρων. Έτσι συνδέονται με τους μολυσματικούς ιούς, τους εξουδετερώνουν και δεν επιτρέπουν την μόλυνση του ανθρώπινου οργανισμού, μιμούμενες την συμπεριφορά των μακροφάγων κυττάρων μας. Εταιρείες βιοτεχνολογίας αλλά και Φαρμακευτικές Βιομηχανίες στις ΗΠΑ όπως το άρθρο αναφέρει, χρησιμοποιούν τις μεμβράνες των μακροφάγων κυττάρων για να αναπτύξουν nanosponges με αντιιικές ιδιότητες. Στο άρθρο επίσης αναφέρεται ότι το περασμένο έτος βρέθηκε ότι η τεχνολογία των nanosponges με επικάλυψη με μεμβράνες που προέρχονται από ανθρώπινα επιθηλιακά κύτταρα τύπου ΙΙ του πνεύμονα ή από μεμβράνες μακροφάγων, εμποδίζουν την μόλυνση κυττάρων από τον ιό SARS-CoV-2, σε in vitro πειράματα. Ο σχεδιασμός των nanosponges, σχετίζεται επίσης με το ένζυμο ACE2 και με την πρωτεΐνη CD147 μέσω των οποίων ο ιός SARS-CoV-2  συνδέεται και προκαλεί την μόλυνση. Οι προκλινικές μελέτες αφορούν στον ιό που προκαλεί τον δάγκειο πυρετό, στον ιό SARS-CoV 2 καθώς και σε άλλους ιούς.

Εταιρεία Βιοτεχνολογίας στην Αυστραλία αναπτύσσει πολυμερή της κατηγορίας των δενδριμερών τα οποία είναι πολυκλαδισμένα πολυμερή 4^ης γενεάς, τα οποία χαρακτηρίζονται με τον κωδικό SPL 7013 και τα οποία χρησιμοποιούνται ήδη ως ιατρο-τεχνολογικά προϊόντα και ως νανοσυσκευές προστασίας από σεξουαλικώς μεταδιδόμενους μολυσματικούς παράγοντες. Οι υπεύθυνοι της Αυστραλιανής εταιρείας βιοτεχνολογίας αναφέρουν ότι εργάζονται πάνω σε αυτή την κατεύθυνση ώστε η τεχνολογία των δενδριμερών που είναι πολυμερικά νανοσωματίδια να χρησιμοποιηθεί ως θεραπευτικό ή και προφυλακτικό μέσο σε μελλοντικές πανδημίες. Το μέγεθος της κατηγορίας αυτών των νανοσυσκευών, είναι 4-5 nm (1 nm = 1 δισεκατομμυριοστό του μέτρου), δεκάδες φορές μικρότερα από τα λιπιδικά νανοσωματίδια και με μεγαλύτερη επαναληψιμότητα στην παραγωγή τους, μια και είναι συνθετικά προϊόντα νανοτεχνολογίας. Οι μελέτες βρίσκονται σε προκλινικό σταδιο για τον ιό HIV, τον ιό του έρπητα και τον ιό SARS-CoV-2, ενώ προϊόντα της εταιρείας με βάση την νανοτεχνολογία βρίσκονται ήδη στην αγορά.

Επίσης, στο άρθρο αναφέρονται νανοσωματίδια πυριτίου τα οποία μπορούν και εγκλωβίζουν ιούς συνδεόμενα με αυτούς μέσω ‘ακίδων’ μεγέθους 5-10 nm  τις οποίες φέρουν στην επιφάνεια τους και οι οποίες αναγνωρίζουν τα σημεία σύνδεσης με την επιφάνεια των ιών. Με αυτό τον τρόπο συνδέονται μαζί τους μέσω των γλυκοπρωτεϊνών που υπάρχουν στην επιφάνεια τους και δεν επιτρέπουν την μόλυνση των ανθρώπινων κυττάρων. Έτσι αναπτύσσονται οι λεγόμενες ‘βιομιμητικές’ νανοσυσκευές με ‘ακίδες’ που αποτελούνται από σάκχαρα με σιαλικό οξύ, αυξάνεται η συνδεσιμότητα τους με τον ιό και έτσι τον καταστρέφουν. Πειράματα in vitro  εναντίον του ιού της γρίπης έδειξαν ενθαρρυντικά αποτελέσματα και οι ερευνητές πιστεύουν ότι θα έχουν θετικά αποτελέσματα και εναντίον τοι ιού SARS-CoV-2. Η ερευνητική αυτή δραστηριότητα χρηματοδοτείτε μαζί με άλλα ερευνητικά προγράμματα με συνολικό προϋπολογισμό 1.8 εκατομμύρια ευρώ.

Ερευνητικές προσπάθειες και προκλινικές μελέτες βρίσκονται σε εξέλιξη, όπως το άρθρο αναφέρει για την ανάπτυξη αστεροειδών νανοδομών,  οι οποίες έχουν αναπτυχθεί σε επίπεδο νανοδιαστάσεων στις ΗΠΑ και οι οποίες μπορούν να συνδέονται σε περιοχές της επιφάνειας του ιού που προκαλεί τον δάγκειο πυρετό, ενώ μελετώνται και εναντίον του ιού SARS-CoV-2.

Άλλες ερευνητικές ομάδες στηριζόμενες επίσης στην λογική της παρασκευής αστεροειδών νανοσωματιδίων, δημιούργησαν ‘φακέλους ή κελύφη’ τα οποία μπορούν και εγκλωβίζουν τους ιούς πριν προλάβουν να μολύνουν τα ανθρώπινα κύτταρα. Οι ερευνητές αναφέρουν ότι τα λεγόμενο νανοκελύφη (nanoshells)  μπορούν να μειώσουν το ιικό φορτίο μετά την μόλυνση καταστρέφοντας τον ιό μετά τον εγκλωβισμό του σε αυτά τα νανοκελύφη. Οι διαστάσεις των νανοκελυφών είναι  90 – 300 nm. Η ερευνητική αυτή μελέτη (ViroFight) συμμετέχει σε συνολική χρηματοδότηση της  τάξεως των 9.9 εκατομμυρίων ευρώ   η οποία ξεκίνησε από τον Ιούνιο του 2020 και η χρηματοδότηση προέρχεται από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή με στόχο την ανάπτυξη νανοκελυφών για το εγκλωβισμό και κατά συνέπεια την  εξάλειψη της μολυσματικής δράσης του ιού SARS-CoV-2.

Η εφαρμογή νανοδομών τύπου μικκυλίων επίσης αποτελεί ερευνητική προσπάθεια η οποία αναφέρεται στο άρθρο και οι ερευνητές στις ΗΠΑ (Seldon Connecticut) εργάζονται με σκοπό την ανάπτυξη καινοτόμων νανοδομών που θα επιτυγχάνουν την διάλυση του ιικού καψιδίου και της καταστροφής του ιού. Τα νανομικκύλια λειτουργούν ως ΄καθαριστικά’ λόγω των επιφανειοδραστικών τους ιδιοτήτων διαλύοντας την φωσφολιπιδική μεμβράνη του ιού την οποία αναγνωρίζουν λόγω των ‘αισθητήρων’ που έχουν στην επιφάνεια τους και οι οποίες ανήκουν στην κατηγορία των πεπτιδίων. Οι ‘αισθητήρες’ αυτοί συνδέονται με τις γλυκοπρωτεΐνες του SARS-CoV-2, με αποτέλεσμα ο ιός να καταστρέφεται. Οι ερευνητές δημοσίευσαν επίσης τον Μάρτιο του 2021 in vivo μελέτες χρησιμοποιώντας δυο  νανομικκυλιακές δομές εναντίον του ιού SARS-CoV-2, με πολύ θετικά αποτελέσματα. Μια από τις δυο νανομικκυλιακές δομές είχε εγκλωβίσει και το αντιιικό φάρμακο remdesivir.  Η εταιρεία η οποία αναπτύσσει τα νανομικκύλια ως αντιιικά επιφανειοδραστικά προϊόντα, προτίθεται με βάση τις ανακοινώσεις της, να προχωρήσει σε κλινικές μελέτες.

Αντιιικά πεπτίδια, επίσης χρησιμοποιούνται στην ανάπτυξη νέων αντιιικών φαρμάκων με μηχανισμό δημιουργίας οπών στην μεμβράνη του ιού με αποτέλεσμα την καταστροφή του, πριν μολύνει τα ανθρώπινα κύτταρα. Τα αποτελέσματα της νανοτεχνολογικής πλατφόρμας με πεπτίδια τύπου ‘μοριακού τρυπανιού’, έχει δείξει θετικά αποτελέσματα εναντίον του ιού Ζήκα (Zika virus), σε in vivo πειράματα.

Φαίνεται ότι όλες αυτές οι τεχνολογίες είναι αρκετά πρώιμες αλλά πολλά υποσχόμενες και στο άμεσο μέλλον θα οδηγήσουν στην ανάπτυξη νέων και καινοτόμων νανοτεχνολογικών φαρμάκων εναντίον μελλοντικών πανδημιών. Σημαντικό είναι, με βάση το άρθρο , ότι δεν πρέπει να απορρίπτουμε σήμερα καμμιά ερευνητική προσπάθεια η οποία μπορεί να βοηθήσει στην εξάλειψη της πανδημίας αλλά και διότι ο ιός SARS-CoV-2 αλλά και οι μεταλλάξεις του, εξελίσσονται συνεχώς.

Το άρθρο καταλήγει σε ενδιαφέροντα συμπεράσματα που αφορούν στην θεραπευτική χρήση καινοτόμων αντιιικών φαρμάκων νανοτεχνολογίας στο άμεσο μέλλον και πολλοί πιστεύουν ότι σύντομα θα ξεκινήσουν κλινικές μελέτες σε νανοτεχνολογικές συσκευές ‘κάθαρσης’ του οργανισμού από μολυσματικούς παράγοντες.

Εκτός των επιστημονικών επιτευγμάτων θα πρέπει να αναφερθεί ότι  οι προοπτικές ισχυρών χρηματοδοτήσεων είναι σημαντικές και οι χρηματοδοτήσεις αυτές  θα χρησιμοποιηθούν στην έρευνα για την πιθανή αποτροπή των καταστροφικών συνεπειών μιας νέας πανδημίας. Επίσης η  έρευνα για την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών προϊόντων με βάση την νανοτεχνολογία, φαίνεται ότι αποτελεί προτεραιότητα, όχι μόνο για αντιιικές θεραπείες , αλλά και για τον καρκίνο, τα νευροεκφυλιστικά νοσήματα και άλλες σοβαρές νόσους.

Ο δρόμος προς την υπερ-ανοσία

Η αποτελεσματικότητα της ανοσίας έναντι του SARS-CoV-2 είναι ένα από τα πιο θερμά πεδία βιοϊατρικής έρευνας σχετικά με την νόσο COVID-19. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον έχει η διερεύνηση των ποιοτικών χαρακτηριστικών της ανοσίας που αναπτύσσεται σε άτομα που εμβολιάστηκαν μερικούς μήνες μετά από φυσική νόσο. Φαίνεται, λοιπόν, ότι αυτά τα άτομα έχουν αναπτύξει αντισώματα που εξουδετερώνουν ένα ευρύτερο φάσμα μεταλλαγμένων στελεχών του SARS-CoV-2 από ότι τα αντισώματα που αναπτύσσουν άτομα που έχουν λάβει το κλασικό σχήμα του εμβολιασμού χωρίς προηγούμενη νόσο. Φαίνεται μάλιστα ότι η ποιότητα των αντισωμάτων που αναπτύσσονται από άτομα που πέρασαν τη νόσο και έχουν εμβολιασθεί μπορεί να εξουδετερώσουν ακόμα και πιο απομακρυσμένα είδη κορωνοϊών. Οι ερευνητές ονομάζουν αυτό το είδος ανοσίας ως υβριδική και το μελετούν με ιδιαίτερο ενδιαφέρον καθότι μπορεί να βοηθήσει στη δημιουργία εμβολιαστικών σχημάτων που θα έχουν παρόμοια χαρακτηριστικά υπερ-ανοσίας. Οι Καθηγητές της Ιατρικής Σχολής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, Γκίκας Μαγιορκίνης και Θάνος Δημόπουλος (Πρύτανης ΕΚΠΑ) συνοψίζουν τα δεδομένα αυτά.

Πίσω από αυτήν την ποιοτικά ανώτερη ανοσία οι επιστήμονες υποθέτουν ότι κρύβονται τα β-λεμφοκύτταρα μνήμης. Η παραγωγή αντισωμάτων στην αρχική φάση της ανοσολογικής απάντησης παράγεται από μία κατηγορία των λευκών κυττάρων του αίματος τα β-λεμφοκύτταρα που εκπαιδεύονται στο να παράγουν κατάλληλα αντισώματα και μετατρέπονται έτσι σε πλασματοκύτταρα. Ωστόσο μετά την ανάρρωση τα πλασματοκύτταρα μειώνονται και έτσι η παραγωγή των αντισωμάτων φθίνει. Σταδιακά όμως μετά την ανάρρωση αναπτύσσονται κάποια β-λεμφοκύτταρα που παράγουν αντισώματα σε βάθος χρόνου, τα λεγόμενα β-λεμφοκύτταρα μνήμης. Φαίνεται λοιπόν ότι αυτά τα β-λεμφοκύτταρα μνήμης αναπτύσσονται πιο αργά, ακόμα και μήνες αργότερα από την αρχική έκθεση στον ιό. Έτσι όταν γίνει ο εμβολιασμός μετά από νόσο αυτά τα καλά εκπαιδευμένα β-λεμφοκύτταρα μνήμης επεκτείνονται ακόμα περισσότερο με αποτέλεσμα να παράγεται μία αντισωματική απάντηση υψηλότερης ποιότητας και μεγαλύτερου φάσματος. Ομοίως φαίνεται ότι η καθυστέρηση της δεύτερης δόσης των εμβολιαστικών σχημάτων οδηγεί σε βελτιωμένη ανοσιακή απόκριση, ισχυρότερη από αυτήν των κλασικών σχημάτων και μάλλον πολύ κοντά σε αυτήν που παρατηρείται στην υβριδική ανοσία.

Πολύ ενθαρρυντικά αποτελέσματα επίσης βλέπουμε και στις μελέτες “mix’n’match” όπου ο εμβολιασμός ολοκληρώθηκε από εμβόλιο διαφορετικό από αυτό της πρώτης δόσης. Σε μελέτη που έχει γίνει διαθέσιμη σε μορφή προδημοσίευσης η χρήση ενισχυτικής δόσης με εμβόλιο διαφορετικό από αυτό που είχε ολοκληρωθεί το αρχικό σχήμα είχε ως αποτέλεσμα ισχυρότερη ανοσολογική απόκριση από ότι όταν χρησιμοποιήθηκε εμβόλιο ίδιο με αυτό του αρχικού σχήματος. Η έκθεση λοιπόν σε διαφορετικά αντιγόνα θεωρητικά ενισχύει την διεύρυνση του ρεπερτορίου των εκπαιδευμένων β-λεμφοκυττάρων μνήμης με αποτέλεσμα να παράγουν περισσότερα αλλά και πιο αποτελεσματικά αντισώματα.

Τα αποτελέσματα αυτά είναι ιδιαίτερα ενθαρρυντικά καθώς φαίνεται ότι με κατάλληλο εμβολιαστικό σχεδιασμό θα μπορούσαμε να προστατευθούμε για ένα αρκετά μεγάλο εύρος μεταλλαγμένων στελεχών του SARS-CoV-2 που μπορεί να προκύψουν στο κοντινό ή απώτερο χρονικό διάστημα.