Η μυστηριώδης προέλευση της Όμικρον

Η έλευση και ταχεία επικράτηση του στελέχους Όμικρον δείχνει τη δυναμική που έχει ο SARS-CoV-2 να εξελίσσει την δυνατότητά του να μεταδίδεται και να προκαλεί νόσο. Αυτό που προκαλεί ιδιαίτερη έκπληξη ωστόσο είναι ότι η προέλευση του στελέχους Όμικρον δεν φαίνεται να προέκυψε από κάποιον από τους κυρίαρχους κλάδους του SARS-CoV-2 όπως τα στελέχη Άλφα, Βήτα, Γάμμα ή Δέλτα. Παρομοίως όμως ούτε η Δέλτα είχε προκύψει από κάποιον από τους κλάδους των Άλφα, Βήτα ή Γάμμα. Φαίνεται λοιπόν ότι παρόλη την εντατική και άνευ προηγουμένου μοριακή επιτήρηση των στελεχών του SARS-CoV-2 υπάρχει ένα σημαντικό κενό κατανόησης του γενεσιουργού μηχανισμού των παραλλαγών ανησυχίας. Το αναμενόμενο θα ήταν να βλέπαμε την σταδιακή συλλογή μεταλλάξεων στα στελέχη που επικρατούν ώσπου μετά από ένα χρονικό σημείο δημιουργείται μία νέα παραλλαγή ανησυχίας με διαφορετικά χαρακτηριστικά, κάτι που δεν έχουμε παρατηρήσει μέχρι στιγμής. Ποιος είναι λοιπόν ό τρόπος που δημιουργούνται αυτά τα «εξελικτικά άλματα»;

Οι Καθηγητές της Ιατρικής Σχολής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, Γκίκας Μαγιορκίνης και Θάνος Δημόπουλος (Πρύτανης ΕΚΠΑ) αναφέρουν ότι υπάρχουν διάφορες υποθέσεις χωρίς κάποια ωστόσο να μπορεί να εξηγήσει ικανοποιητικά μέχρι στιγμής το φαινόμενο. Η πρώτη υπόθεση βασίζεται στην λεγόμενη «κρυφή μετάδοση», δηλαδή σε κλάδους του ιού οι οποίοι μεταδίδονται σε χαμηλούς αριθμούς στον πληθυσμό αλλά λόγω της χαμηλής τους συχνότητας δεν τυχαίνει να δειγματιστούν και να διαβαστεί το γονιδίωμά τους. Η υπόθεση αυτή φαίνεται ωστόσο να είναι και η πιο αδύναμη καθότι έχουν διαβαστεί εκατομμύρια γονιδιώματα μέχρι σήμερα και εξακολουθούν να διαβάζονται χιλιάδες γονιδιώματα κάθε ημέρα.

Η δεύτερη υπόθεση, της «χρόνιας προσαρμογής» βασίζεται στην παρατήρηση ότι ο ιός σε ανοσοκατεσταλμένα άτομα μπορεί να πολλαπλασιάζεται για μεγάλο χρονικό διάστημα. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα να συγκεντρώνει μεγαλύτερο αριθμό μεταλλάξεων από τις κλασικές λοιμώξεις ως αποτέλεσμα της προσαρμογής του απέναντι στις ασθενείς ανοσολογικές αποκρίσεις του ανοσοκατεσταλμένου οργανισμού. Με απλά λόγια σε άτομα με αδύναμο ανοσοποιητικό ο ιός μπορεί να παραμείνει πιθανόν και για μήνες και να μεταλλαχθεί σε μεγάλο βαθμό πριν μεταδοθεί σε άλλα άτομα. Η υπόθεση αυτή πρωτοειπώθηκε για το στέλεχος Άλφα όταν παρατηρήθηκε ότι βρισκόταν σε μακρύ εξελικτικό κλάδο όπως παρατηρήσαμε και στην περίπτωση της Όμικρον.

Η τρίτη υπόθεση, της «κυκλικής ζωονόσου» βασίζεται στην παρατήρηση ότι ο SARS-CoV-2 μολύνει αρκετά ζώα όπως αιλουροειδή, τρωκτικά και άλλα θηλαστικά, στην δε διαδικασία της μόλυνσης ο ιός αποκτάει σειρά από προσαρμοστικές μεταλλάξεις διαφορετικές από αυτές που συνήθως αναπτύσσει στις ανθρώπινες λοιμώξεις. Επίσης όταν ο ιός μεταδίδεται μεταξύ άγριων ζώων αυτό έχει ως αποτέλεσμα να μην γίνεται γενωμική δειγματοληψία οπότε η εξέλιξη του κλάδου αυτού στα ζώα παραμένει κρυφή. Κάποια χρονική στιγμή και αφού συσσωρευτούν αρκετές μεταλλάξεις ο ιός από τύχη ξαναπερνάει στον ανθρώπινο πληθυσμό πλέον ως παραλλαγή ανησυχίας.

Συνοπτικά, είναι εξαιρετικά σημαντικό να κατανοήσουμε ποιος (ή ποιοι) από τους παραπάνω μηχανισμούς δημιουργούν τις παραλλαγές ανησυχίας ώστε να ενισχύσουμε την επιδημιολογική και μοριακή επίβλεψη της πανδημίας και να μπορούμε να προβλέψουμε έγκαιρα την έλευση πιθανών νέων κυμάτων της πανδημίας. Σε κάθε περίπτωση η διαρκής γενωμική επίβλεψη με δημόσια διαθέσιμα μοριακά δεδομένα είναι εξαιρετικά σημαντική για να λυθεί ο γρίφος της προέλευσης των παραλλαγών ανησυχίας όπως η Όμικρον.

Σακχαρώδης διαβήτης μετά από ανοσοθεραπεία με immune checkpoint inhibitors

Το ανοσοποιητικό μας σύστημα είναι φτιαγμένο για να καταστρέφει το «ξένο»: βακτήρια, ιούς, μύκητες, αλλά και καρκινικά κύτταρα που μπορεί να δημιουργούνται στο σώμα. Η ανοσιακή απάντηση έχει και σημεία ελέγχου (immune checkpoints), ώστε φυσιολογικά να αυτοπεριορίζεται. Οι immune checkpoint inhibitors ή αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος είναι νέα φάρμακα τα οποία όλο και περισσότερο χρησιμοποιούνται στη θεραπευτική του καρκίνου. Δρουν σε συγκεκριμένα μόρια, όπως στο cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4), στο programmed death 1 (PD-1) ή στο συνδέτη του (ligand, PD-L1), επιτείνοντας την ανοσιακή απάντηση κατά των καρκινικών κυττάρων. Δεδομένου όμως ότι αυτά τα σημεία ελέγχου είναι κρίσιμα για την ανοσολογική ανοχή, τέτοιες ανοσοθεραπείες μπορούν να προκαλέσουν και αυτοάνοσες ανεπιθύμητες ενέργειες.

Οι Καθηγητές της Θεραπευτικής Κλινικής της Ιατρικής Σχολής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, Λίνα Πάσχου (Επίκουρη Καθηγήτρια Ενδοκρινολογίας), Θεοδώρα Ψαλτοπούλου (Καθηγήτρια Θεραπευτικής-Επιδημιολογίας-Προληπτικής Ιατρικής) και Θάνος Δημόπουλος (Καθηγητής Θεραπευτικής-Αιματολογίας-Ογκολογίας και Πρύτανης ΕΚΠΑ) αναφέρουν ότι ο σακχαρώδης διαβήτης μετά από ανοσοθεραπεία με immune checkpoint inhibitors είναι μια σπάνια αλλά σοβαρή και ενδεχομένως απειλητική για τη ζωή ενδοκρινική επιπλοκή. Σύμφωνα με πρόσφατες μελέτες, η επίπτωση κυμαίνεται σε 0,9 - 2%, με μέση ηλικία εμφάνισης περίπου τα 60 έτη. Η διαβητική κετοξέωση κατά τη διάγνωση είναι πολύ συχνή και εμφανίζεται σε ως και 70% των ασθενών. Οι περισσότερες περιπτώσεις που έχουν αναφερθεί μέχρι στιγμής είναι μετά από θεραπεία με αντι-PD-1 ή αντι-PD-L1. Η υπεργλυκαιμία είναι ταχείας έναρξης και παρατηρείται γρήγορη εξέλιξη σε ενδογενή ινσουλινοανεπάρκεια. Η εμφάνιση του διαβήτη έχει συμβεί μετά από 1 ή μετά από 17 δόσεις και μετά από 1 εβδομάδα ως 12 μήνες. Φαίνεται ότι υπάρχει υψηλότερη αναλογία για τους άνδρες. Η ύφεση της νόσου είναι σπάνια και συνήθως απαιτείται μακροχρόνια ινσουλινοθεραπεία.

Η ακριβής αιτιοπαθογένεια της καταστροφής των β παγκρεατικών κυττάρων δεν είναι σαφής. Η πλειονότητα των περιπτώσεων δεν είχαν προϋπάρχοντα προδιαβήτη ή διαβήτη. Επιπλέον, δεν παρουσίαζαν άλλα αυτοάνοσα νοσήματα. Παγκρεατικά αυτοαντισώματα, όπως GADA, IA2, IAA και ZnΤ8, ήταν θετικά στο 50% των ασθενών που εξετάστηκαν. O πιο διαδεδομένος τύπος ήταν τα GADA, στην πραγματικότητα αυτά ήταν πάντα θετικά στις περιπτώσεις που εντοπίστηκαν αυτοαντισώματα. Είναι ενδιαφέρον ότι ένας αριθμός ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη μετά από τέτοια ανοσοθεραπεία έχουν υποτύπους HLA που αυξάνουν τη γενετική προδιάθεση για σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1. Η παγκρεατική απεικόνιση με υπερηχογράφημα, αξονική ή μαγνητική τομογραφία ήταν διαθέσιμη σε ορισμένες μελέτες και είτε δεν ήταν αξιοσημείωτη ή έδειξε ατροφία ή μεγέθυνση ή άλλα ευρήματα ενδεικτικά διάχυτης φλεγμονής του παγκρέατος.

Όταν, λοιπόν, εμφανίζεται υπεργλυκαιμία σε ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοθεραπεία με immune checkpoint inhibitors, η κλινική υποψία για διαβητική κετοξέωση πρέπει να είναι υψηλή. Συνιστάται μέτρηση κετονών ούρων και pH αίματος για την έγκαιρη διάγνωση. Η HbA1c δεν αποτελεί καλή διαγνωστική εξέταση, λόγω της οξείας εμφάνισης της υπεργλυκαιμίας τις περισσότερες φορές, μπορεί όμως να αποκαλύψει προϋπάρχοντα μη διαγνωσμένο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, που είναι μια πολύ συχνή κλινική κατάσταση. Τα αυτοαντισώματα, όπως τα GADA, IA2, IAA και ZnT8A, είναι ιδιαίτερα ειδικά για αυτοάνοσο διαβήτη και μπορούν να είναι χρήσιμα στη διάγνωση. Επιπρόσθετα, η μέτρηση των επιπέδων ινσουλίνης και c πεπτιδίου μπορεί να βοηθήσει στην αξιολόγηση της ενδογενούς έκκρισης ινσουλίνης.

Οι ασθενείς που διαγιγνώσκονται με διαβητική κετοξέωση θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με ενδοφλέβια χορήγηση ινσουλίνης και υγρών σε νοσοκομειακό περιβάλλον. Σε περίπτωση εμμένοντος σακχαρώδους διαβήτη, συνήθως χρειάζεται καθημερινή ινσουλινοθεραπεία. Πράγματι, λόγω της αυτοάνοσης κυρίως καταστροφής των β κυττάρων του παγκρέατος η πιθανότητα αυτόματης ίασης είναι σχεδόν μηδενική. Απαιτείται πολλαπλό σχήμα ινσουλινοθεραπείας με μακράς δράσης ινσουλίνη το βράδυ και ινσουλίνη ταχείας δράσης πριν από τα γεύματα. Οι συνολικές ημερήσιες ανάγκες μπορούν να εκτιμηθούν σε 0,3-0,4 μονάδες ανά κιλό βάρους σώματος την ημέρα για τους περισσότερους ασθενείς ως αρχική δόση. Οι μισές μονάδες δίδονται ως μακράς δράσης ινσουλίνη και οι άλλες μισές ως διαιρεμένες προγευματικές δόσεις ταχείας δράσης ινσουλίνης. Η ηλικία και η συνολική πρόγνωση πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά τον προγραμματισμό της θεραπείας και τον καθορισμό των στόχων γλυκαιμικής ρύθμισης. Δεν συνιστάται έλεγχος διαβητικών επιπλοκών κατά τη διάγνωση και τα πρώτα έτη, καθώς η ανάπτυξη του διαβήτη είναι ταχεία. Φυσικά, πάντα θα πρέπει να αποκλείεται η περίπτωση σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 ή διαβήτη μετά από θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή, που είναι συχνή σε τέτοιους ασθενείς.

Επίσης δημοσιεύτηκε σε: