Η ΚΕΦΑΛΑΛΓΙΑ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΛΟΙΜΩΞΗ COVID-19: ΕΙΔΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΗΣ ΚΕΦΑΛΑΛΓΙΑΣ ΚΑΙ ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΣΤΗΝ ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΕΚΒΑΣΗΣ ΤΗΣ ΛΟΙΜΩΞΗΣ 

Η κεφαλαλγία ως γενικό σύμπτωμα συνοδεύει πολλές λοιμώξεις των περισσότερων οργάνων του σώματός μας εκτός της κεφαλής, είτε είναι ιογενείς, είτε μικροβιακές. Η κυκλοφορία στο αίμα παραγόντων φλεγμονής (κυρίως κυττοκίνες και προσταγλανδίνες) μπορεί να δημιουργήσει μια ήπια αντιδραστική φλεγμονή στις μήνιγγες που προκαλεί τελικώς την κεφαλαλγία. Γενικά η κεφαλαλγία στη συστηματική λοίμωξη συνδυάζεται πολύ με τον πυρετό. Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι τοξίνες από βακτήρια μπορεί να ενεργοποιήσουν ειδικά νευροπεπτίδια που προκαλούν κεφαλαλγία και πυρετό, όπως το CGRP. Από τις πρώτες κιόλας μελέτες παρατήρησης των συμπτωμάτων της λοίμωξης από τον ιό COVID-19 διαπιστώθηκε ότι η κεφαλαλγία είναι από τα συχνότερα συμπτώματα που η λοίμωξη προκαλεί. Οι περισσότερες μελέτες παρατήρησης και οι μετα-αναλύσεις αυτών των μελετών συμφωνούν ότι ένας στους δέκα ασθενείς με τη λοίμωξη COVID-19 έχει κεφαλαλγία μεταξύ των άλλων συμπτωμάτων. Αυτό είναι γνωστό και συμφωνεί με την κλινική εμπειρία. Άλλα νευρολογικά συμπτώματα περιλαμβάνουν την ανοσμία και τη διαταραχή γεύσης, αλλά σε μεγαλύτερη συχνότητα (ένας στους πέντε περίπου ασθενείς). 

Σε τρεις πρόσφατες μελέτες διαπιστώθηκαν τα ειδικά χαρακτηριστικά της κεφαλαλγίας, καθώς επίσης και ο προγνωστικός ρόλος της κεφαλαλγίας στην έκβαση από τη λοίμωξη COVID-19. Οι Καθηγητές της Ιατρικής Σχολή του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, Δήμος Δ. Μητσικώστας και Λεωνίδας Κ. Στεφανής συνοψίζουν τα βασικά δεδομένα των τριών μελετών.

Στην πρώτη μελέτη που έγινε στην Ισπανία (Trigo Lopez και συνεργάτες, doi: 10.1177/0333102420965146) και δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Cephalalgia το Σεπτέμβριο 2020, μελετήθηκαν 130 ασθενείς με λοίμωξη COVID-19 και κεφαλαλγία (μέση ηλικία 56 ετών, 64% γυναίκες) από τους 580 που ελέγχθηκαν (δηλαδή ποσοστό 22,4% είχαν κεφαλαλγία, ένα ποσοστό σχεδόν διπλάσιο από άλλες μελέτες). Η κεφαλαλγία ήταν το πρώτο σύμπτωμα της λοίμωξης στο 26% των ασθενών και εμφανίστηκε εντός 24 ωρών στο 62% των ασθενών. Η κεφαλαλγία ήταν αμφοτερόπλευρη (και στις δύο πλευρές της κεφαλής δηλαδή) στο 85% των περιπτώσεων, μετωπιαίας εντόπισης στο 83%, και με πιεστικό χαρακτήρα στο 75% των ασθενών. Η ένταση της κεφαλαλγίας ήταν μεγάλη στο 64% των ασθενών, ενώ υπερευαισθησία στα ερεθίσματα εμφανίστηκε στο 57%. Τα χαρακτηριστικά αυτά είναι τυπικά για την κεφαλαλγία σε συστηματική ιογενή λοίμωξη, όπως περιγράφονται στην πρόσφατη κατάταξη των κεφαλαλγιών της Διεθνούς Εταιρείας Κεφαλαλγίας, αποδεικνύοντας έτσι ότι η κεφαλαλγία δεν έχει ειδικά χαρακτηριστικά στη λοίμωξη COVID-19. 

Στη δεύτερη μελέτη που έγινε στην Τουρκία (Uygun και συνεργάτες 10.1186/s10194-020-01188-1) και δημοσιεύθηκε στo περιοδικό Journal Headache and Pain τον Οκτώβριο 2020, συμμετείχαν 3458 επαγγελματίες υγείας (2341 γυναίκες, 67,7%, 1495 εργαζόμενοι στην υγειονομική περίθαλψη, 43,2%) με μέση ηλικία 43,21 ± 11,2 έτη. Μεταξύ αυτών, 262 είχαν διάγνωση COVID-19 και 126 (48,1%) ήταν άνδρες. Οι κεφαλαλγίες που είχαν οι ασθενείς με τη λοίμωξη COVID-19 συσχετίστηκαν στενότερα με ανοσμία/ηλικία και γαστρεντερικά συμπτώματα. Είχαν επίσης ειδικά χαρακτηριστικά, όπως σφύζοντα χαρακτήρα (σαν σφυγμός δηλαδή), πίεση ή σε άλλες περιπτώσεις η κεφαλαλγία ήταν διαξιφιστική. Οι αναλύσεις λογιστικής παλινδρόμησης έδειξαν ότι η αμφοτερόπλευρη κεφαλαλγία, η διάρκεια της κεφαλαλγίας για περισσότερο από 72 ώρες, η μη ανταπόκριση στα κοινά αναλγητικά και το ανδρικό φύλο ήταν σημαντικές μεταβλητές για τη διαφοροποίηση των θετικών ασθενών με COVID-19 από εκείνους χωρίς λοίμωξη COVID-19. Στην πλειονότητα των ασθενών δεν αναφέρθηκε επιδείνωση των προηγούμενων πρωτοπαθών πονοκεφάλων λόγω προβλημάτων που σχετίζονται με την πανδημία.
Μόλις χθες δημοσιεύθηκε στο περιοδικό European Journal of Neurology μια Τρίτη μελέτη από την Ισπανία (Gonzalez-Martinez και συνεργάτες, DOI: 10.1111/ene.14718). Στη μελέτη αυτή οι ασθενείς με λοίμωξη COVID-19 χωρίσθηκαν σε δύο κατηγορίες: σε εκείνους που είχαν κεφαλαλγία στα συμπτώματα εμφάνισης της λοίμωξης και σε εκείνους που δεν είχαν. Από τους 379 ασθενείς με λοίμωξη COVID-19 οι 48 (13%) είχαν κεφαλαλγία, με μέση ηλικία 57.9 (47-73) χρόνια. Η κεφαλαλγία συσχετίστηκε με νεότερης ηλικίας ασθενείς, λιγότερες συννοσηρότητες και μειωμένη θνησιμότητα, καθώς και με χαμηλά επίπεδα C-αντιδρώσας πρωτείνης (δείκτης φλεγμονής), καθώς επίσης και με ήπιο σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS). Ένα πρότυπο λογιστικής πολλαπλής παλινδρόμησης αποκάλυψε ότι η κεφαλαλγία συνδέθηκε άμεσα με τα επίπεδα D-dimer και κρεατινίνης, τη χρήση ρινικού σωλήνα υψηλής ροής οξυγόνου (που χρησιμοποιείται στη νοσηλεία των ασθενών που έχουν αναπνευστική δυσχέρεια) και αρθρομυαλγίας, ενώ τα επίπεδα ουρίας, η και η υπέρταση συσχετίστηκαν αρνητικά με τον πονοκέφαλο (δηλαδή οι ασθενείς που είχαν κεφαλαλγία δεν είχαν υπέρταση ή αυξημένη ουρία στο αίμα). Τα χαρακτηριστικά του πονοκεφάλου που σχετίζονται με το COVID-19 μπορούσαν να αναζητηθούν μόνο στους 23 από τους 48 (48%) ασθενείς που δήλωσαν ότι είχαν κεφαλαλγία στην έναρξη της λοίμωξης. Ο πονοκέφαλος ήταν το σύμπτωμα έναρξης σε 8/20 (40%), ήπιας ή μέτριας έντασης στους 17/20 (85%), με πιεστικά χαρακτηριστικά στους 17/18 (94%) και ολοκράνιας εντόπισης στους 8/19 (42%), ενώ στους 7/19 (37%) η εντόπιση της κεφαλαλγίας ήταν εντοπισμένη σε ένα μέρος της κεφαλής. 
Συμπερασματικά και οι τρεις αυτές μελέτες μας πληροφορούν ότι η κεφαλαλγία στη λοίμωξη COVID-19 είναι ένα μη ειδικό σύμπτωμα, χωρίς ειδικά χαρακτηριστικά, ενώ μια μελέτη έδειξε ότι η ύπαρξη της κεφαλαλγίας στα συμπτώματα εμφάνισης της λοίμωξης μπορεί να συνδυάζεται με καλύτερη εξέλιξη της λοίμωξης και με μικρότερη θνησιμότητα, μια παρατήρηση που θα πρέπει να επιβεβαιωθεί ωστόσο και σε άλλες μελέτες.

Σύγκριση της ευαισθησίας και κόστους των τεστ για τη λοίμωξη SARS-COV-2 σε δείγματα σιέλου έναντι ρινοφαρυγγικού επιχρίσματος

Η διάγνωση της λοίμωξης στον ιό SARS-COV-2 με μοριακά τεστ που βασίζονται σε RT-PCR γίνεται στο μεγαλύτερο ποσοστό των αναλύσεων σε δείγματα ρινοφαρυγγικού επιχρίσματος. Πολύ πρόσφατα όμως (12-1-21) δημοσιεύθηκε μία μελέτη στο έγκυρο περιοδικό Annals of Internal Medicine,  η οποία βασίσθηκε στην σύγκριση της ευαισθησίας και του κόστους των τεστ για τη λοίμωξη SARS-COV-2 σε δείγματα σιέλου έναντι ρινοφαρυγγικού επιχρίσματος. Η Καθηγήτρια Αναλυτικής Χημείας του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, Εύη Λιανίδου, συνοψίζει τα κύρια ευρήματα της μελέτης. Η συγκεκριμένη μετα-ανάλυση βασίσθηκε στα δεδομένα 37 μελετών, με συνολικό αριθμό 7169 ατόμων, στα οποία έγινε ανάλυση παράλληλα σε 7332 δείγματα σιέλου και τα αντίστοιχα ρινοφαρυγγικά επιχρίσματα. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα δεν βρέθηκαν σημαντικές διαφορές στην διαγνωστική ευαισθησία ανάμεσα σε αυτά τα δύο διαφορετικά είδη δειγμάτων για την ανίχνευση του SARS-COV-2. Τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η δειγματοληψία σιέλου θα μπορούσε να αποτελέσει μία αξιόπιστη εναλλακτική λύση έναντι των ρινοφαρυγγικών επιχρισμάτων. 

Είναι σημαντικό όμως να αναφερθεί ότι βρέθηκαν ενδείξεις ότι ο τρόπος δειγματοληψίας της σιέλου μπορεί να επηρεάσει σημαντικά την διαγνωστική ευαισθησία. Συγκεκριμένα, οι μελέτες που χρησιμοποίησαν μία καθιερωμένη τεχνική συλλογής σιέλου έδωσαν χαμηλότερη ευαισθησία σε σύγκριση με το ρινοφαρυγγικό επίχρισμα. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν την ανάγκη για καθιέρωση και χρήση πρότυπων και βελτιστοποιημένων τεχνικών συλλογής δειγμάτων σιέλου. Η ευαισθησία των τεστ σε δείγματα σιέλου δεν διέφερε σημαντικά από τα ρινοφαρυγγικά επιχρίσματα σε ασυμπτωματικά άτομα και άτομα με ήπια συμπτώματα.  Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η σίελος μπορεί να αποτελέσει δείγμα επιλογής σε συγκεκριμένες κοινότητες.  

Η οικονομική ανάλυση των δεδομένων έδειξε ότι επιλογή της ανάλυσης σε δείγματα σιέλου θα είναι πιο οικονομική, καθώς με επιπολασμό 1% το επιπλέον κόστος των αναλύσεων για την εύρεση ενός θετικού δείγματος σε ρινοφαρυγγικά επιχρίσματα θα είναι $8093, κάτι το οποίο μπορεί να καλύψει την συλλογή περισσοτέρων των 3900 δειγμάτων σιέλου. 

Η δειγματοληψία σιέλου αποτελεί μία άμεση προσέγγιση για την αύξηση του αριθμού των τεστ, ενώ ταυτόχρονα απελευθερώνει σε μεγάλο βαθμό τους τόσο αναγκαίους πόρους για το σύστημα υγείας. Ηδη ένα εργαστηριακό πρωτόκολλο που βασίζεται σε δειγματοληψία σιέλου έχει λάβει έγκριση επείγουσας χρήσης (EUA) από το FDA. Είναι όμως δεδομένο ότι τα εργαστήρια που αναλύουν δείγματα σιέλου θα χρειαστεί να επικυρώσουν τις αναλυτικές μεθοδολογίες. Αυτό μπορεί να γίνει και να εφαρμοσθούν πολύ πιο γρήγορα τα συγκεκριμένα τεστ από ό,τι να εγκριθούν, να παραχθούν και να διανεμηθούν νέα τεστ, όπως αυτά που θέλουμε να χρησιμοποιούνται σε καθημερινή βάση.

Ένα μειονέκτημα των δειγμάτων ρινοφαρυγγικού επιχρίσματος σε αντίθεση με τα δείγματα σιέλου είναι ότι δεν υπάρχει δυνατότητα ανάμιξης και ταυτόχρονης ανάλυσης  πολλών δειγμάτων, κάτι το οποίο θα μπορούσε να εφαρμοσθεί για την ταχύτερη εύρεση θετικών δειγμάτων και ταυτόχρονη οικονομία αντιδραστηρίων, σε περιπτώσεις όπου ο επιπολασμός είναι πολύ χαμηλός.  Επιπλέον η λήψη ρινοφαρυγγικού επιχρίσματος δεν είναι εύκολα ανεκτή από πολλούς, και ενέχει και τον κίνδυνο μόλυνσης του υγειονομικού προσωπικού που την αναλαμβάνει. Μία λιγότερο επεμβατική και φθηνότερη προσέγγιση με παρόμοια ευαισθησία πιθανόν να δώσει τη δυνατότητα ανάλυσης μεγαλύτερου αριθμού δειγμάτων και ταυτόχρονα απελευθέρωσης του υγειονομικού προσωπικού για απασχόληση στον τομέα των εμβολιασμών. 

Το δυνατό σημείο της συγκεκριμένης μελέτης είναι ο μεγάλος αριθμός μελετών που συμπεριλαμβάνονται σε αυτήν την μετα-ανάλυση, με συμμετέχοντες από πολλές διαφορετικές ομάδες με διαφορετικά κλινικά χαρακτηριστικά. Αν και σε πολλά σημεία οι μελέτες αυτές διέφεραν, τα αποτελέσματα ως προς τη χρήση της σιέλου ως δείγμα είναι παρόμοια, και μπορούν να γενικευθούν. Ο συνδυασμός των αποτελεσμάτων αυτής της μετα-ανάλυσης με την οικονομική αξιολόγηση της εφαρμογής των τεστ σε δείγματα σιέλου παρέχει σημαντικά δεδομένα σε όσους καθορίζουν την πολιτική υγείας σχετικά με το κόστος και την εφαρμογή της δειγματοληψίας σιέλου στα τεστ. 

Οι περιορισμοί της συγκεκριμένης μελέτης είναι κυρίως η παραδοχή ότι τα τεστ δεν δίνουν ψευδώς θετικά αποτελέσματα, κάτι που απέκλεισε την εκτίμηση της ειδικότητας, και μας καθοδηγεί στο συμπέρασμα ότι η πλέον ευαίσθητη μέθοδος είναι εκείνη με τα περισσότερο θετικά αποτελέσματα. Η ομάδα των ατόμων που θεωρήθηκε ότι βρέθηκαν θετικοί στη λοίμωξη καθορίσθηκε με βάση την ανάλυση ρινοφαρυγγικού επιχρίσματος. 

Το τελικό συμπέρασμα είναι ότι η ανάλυση σε δείγματα σιέλου δίνει παρόμοια αποτελέσματα με πολύ χαμηλότερο κόστος για την ανίχνευση του SARS-CoV-2. Με βάση αυτά τα δεδομένα, και με τα επιπρόσθετα πλεονεκτήματα της ελάχιστα επεμβατικής δειγματοληψίας και την μειωμένη ανάγκη απασχόλησης αλλά και κυρίως την χαμηλότερη πιθανότητα έκθεσης σε κίνδυνο μόλυνσης του εξειδικευμένου προσωπικού, προτείνεται η αντικατάσταση της δειγματοληψίας ρινοφαρυγγικού επιχρίσματος στο μεγαλύτερο μέρος του πληθυσμού που ελέγχεται για SARS-CoV-2.