Η θεραπεία με μονοκλωνικά αντισώματα έναντι του SARS-CoV-2 μειώνει τον κίνδυνο θανάτου σε νοσηλευόμενους ασθενείς που δεν έχουν αναπτύξει αντισώματα έναντι του ιού 

Τα προκαταρκτικά αποτελέσματα της κλινικής δοκιμής RECOVERY  έδειξαν ότι η χορήγηση ενός κοκτέϊλ μονοκλωνικών αντισωμάτων έναντι του SARS-CoV-2 ελάττωσε τον κίνδυνο θανάτου σε ασθενείς που νοσηλεύονταν με σοβαρή COVID-19 και που δεν είχαν αναπτύξει αντισώματα έναντι του ιού. Η μελέτη έχει αναρτηθεί στον ιστότοπο medrxiv, (https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.06.15.21258542v1.full.pdf) και δεν έχει δημοσιευθεί ακόμα σε περιοδικό μετά από κρίση. Οι Καθηγητές της Θεραπευτικής Κλινικής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, Ευστάθιος Καστρίτης και Θάνος Δημόπουλος (Πρύτανης ΕΚΠΑ), συνοψίζουν τα κύρια ευρήματα της μελέτης.

Η μελέτη RECΟVERY είναι μια μεγάλη πλατφόρμα στην οποία  έχουν δοκιμαστεί πολλές διαφορετικές θεραπείες για την COVID-19 , όπως είναι η δεξαμεθαζόνη. Στο συγκεκριμένο σκέλος της μελέτης χορηγήθηκε ένας συνδυασμός δύο μονοκλωνικών αντισωμάτων, του casirivimab και του imdevimab, γνωστών ως REGEN-COV.

Ο συνδυασμός των αντισωμάτων casirivimab και του imdevimab έχει δοκιμαστεί σε προηγούμενες μελέτες σε μη νοσηλευόμενους ασθενείς με COVID-19 με υψηλό κίνδυνο εμφάνισης επιπλοκών της νόσου, και έχει φανεί ότι η θεραπεία μείωσε το ιϊκό φορτίο, μείωσε το χρόνο μέχρι την ύφεση των συμπτωμάτων και μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο νοσηλείας. Στις μελέτες εκείνες όμως χρησιμοποιήθηκαν σημαντικά μικρότερες δόσεις του συνδυασμού των αντισωμάτων. Στην μελέτη RECOVERY χορηγήθηκαν 4 γραμμάρια του casirivimab and και 4 γραμμάρια του  imdevimab. 

Μεταξύ 18 Σεπτεμβρίου 2020 και 22 Μαΐου 2021, 9785 ασθενείς που νοσηλεύτηκαν με COVID-19 τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν την συνήθη θεραπεία με η χωρίς τον συνδυασμό των αντισωμάτων. Από τους ασθενείς, περίπου το ένα τρίτο ήταν οροαρνητικό για αντισώματα έναντι του SARS-CoV-2 κατά την έναρξη (δηλαδή δεν είχε αναπτύξει ανιχνεύσιμο τίτλο αντισωμάτων ειδικών για τον SARS-CoV-2 κατά την έναρξη της θεραπείας με το αντίσωμα). Περίπου οι μισοί ασθενείς  ήταν οροθετικοί (είχαν δηλαδή ήδη αναπτύξει αντισώματα έναντι του ιού)  και για το ένα έκτο δεν είχε προσδιοριστεί αν είχαν ή όχι αντισώματα.

Σύμφωνα με την ανακοίνωση, μεταξύ των ασθενών που ήταν οροαρνητικοί κατά την έναρξη, ο οποίος ήταν ο κύριος πληθυσμός ανάλυσης για αυτήν τη σύγκριση, ο συνδυασμός των αντισωμάτων μείωσε σημαντικά το πρωτογενές καταληκτικό σημείο του θανάτου στις 28 ημέρες κατά το ένα πέμπτο, και πιο συγκεκριμένα κατέληξε το  24% των ασθενών στην ομάδα που έλαβε των συνδυασμό των αντισωμάτων έναντι του 30% των ασθενών που έλαβε την καθιερωμένη θεραπεία (ο λόγος τους σχετικού κινδύνου είναι 0.80 με 95% διάστημα αξιοπιστίας 0.70-0.91 και  p=0.0010). Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, υπολογίζεται ότι  για κάθε 100 ασθενείς με σοβαρή COVID19 που δεν έχουν αναπτύξει αντισώματα και θα λάβουν θεραπεία με συνδυασμό αντισωμάτων, θα υπήρχαν έξι λιγότεροι θάνατοι .

Τα προκαταρκτικά δεδομένα έδειξαν ότι υπήρχαν «σαφείς ενδείξεις» ότι η επίδραση της θεραπείας σε «ορο-αρνητικούς» ασθενείς διέφερε από αυτή των «οροθετικών» ασθενών (αυτών δηλαδή που είχαν ήδη αναπτύξει αντισώματα). Σε συνολική ανάλυση της οροθετικής ομάδας, καθώς και εκείνων με άγνωστο τίτλο αντισωμάτων , με τους «οροαρνητικούς» ασθενείς, δεν υπήρχε πλέον σημαντική επίδραση στη θνησιμότητα 28 ημερών. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι συνολικά το 20% των ασθενών στην ομάδα συνδυασμού αντισωμάτων κατέληξε  σε σύγκριση με το 21% των ασθενών στην ομάδα ελέγχου (που έλαβε μόνο την καθιερωμένη θεραπεία) .

Περαιτέρω ανάλυση, για την ομάδα των «οροαρνητικών» ασθενών, η διάμεση διάρκεια της παραμονής στο νοσοκομείο ήταν μικρότερη μεταξύ εκείνων στους οποίους χορηγήθηκε ο συνδυασμός των αντισωμάτων έναντι αυτών που δεν τα έλαβαν (13 έναντι 17 ημέρες). Επιπρόσθετα, το ποσοστό των ασθενών που έλαβαν εξιτήριο την ημέρα 28 ήταν μεγαλύτερο μεταξύ των ασθενών που έλαβαν τον συνδυασμό αντισωμάτων σε σύγκριση με αυτούς που δεν τα έλαβαν (64% έναντι 58%). Μεταξύ των οροαρνητικών ασθενών που δεν λάμβαναν  επεμβατικό μηχανικό αερισμό (δεν ήταν διασωληνωμένοι) κατά την έναρξη της θεραπείας, ο κίνδυνος εξέλιξης της βαρύτητας της νόσου είτε σε ανάγκη για διασωλήνωση ή θάνατο ήταν επίσης χαμηλότερος μεταξύ εκείνων που έλαβαν τον συνδυασμό των αντισωμάτων (30% έναντι 37% αυτών που δεν τα έλαβαν).

Με βάση τα ευρήματα αυτά οι ερευνητές της μελέτης προτείνουν ότι ο συνδυασμός των αντισωμάτων, μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε νοσηλευόμενους ασθενείς οι οποίοι όμως δεν έχουν αναπτύξει αντισώματα έναντι του ιού, συνεπώς απαιτείται εξέταση για την παρουσία ή όχι  αυτών των αντισωμάτων πριν την χορήγηση τους.

Αποτελεσματικότητα του Tofacitinib σε νοσηλευόμενους ασθενείς με COVID-19 

Οι σοβαρές εκδηλώσεις της COVID-19 σχετίζονται με μια υπερβολική ανοσολογική απόκριση που προκαλείται από την υπερβολική έκκριση ορισμένων κυτταροκινών όπως η ιντερλευκίνη-6, ο παράγοντα νέκρωσης όγκου α (TNF-a) και άλλες κυτταροκίνες,  προκαλώντας το σύνδρομο που ονομάζεται «καταιγίδα κυτταροκινών». Το tοfacitinib είναι ένας από του στόματος χορηγούμενος εκλεκτικός αναστολέας των κινασών JAK (Janus kinase) με αποτέλεσμα να μπλοκάρει τις οδούς με τις οποίους μεταφέρεται η σηματοδότηση από τους υποδοχείς των κυτταροκινών (που βρίσκονται στην επιφάνεια του κυττάρου)  μέσα στο κύτταρο. Κατά συνέπεια, δεν προκαλείται κυτταρική απόκριση και έμμεσα καταστέλλεται η παραγωγή κυτοκινών και πιθανά το tοfacitinib να μπορεί να μπορεί να αναστείλει και να βελτιώσει την προοδευτική, φλεγμονώδη βλάβη στους πνευμονες σε νοσηλευόμενους ασθενείς με Covid-19. 

Στο περιοδικό New England Journal Of Medicine, δημοσιεύθηκαν  προσφάτως τα αποτελέσματα μιας πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλής, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινικής δοκιμής που διερεύνησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του tofacitinib σε νοσηλευόμενους  ασθενείς με πνευμονία Covid-19 που δεν λάμβαναν μη επεμβατικό ή επεμβατικό αερισμό. Οι Καθηγητές της Θεραπευτικής Κλινικής της Ιατρικής Σχολής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, Ευστάθιος Καστρίτης και Θάνος Δημόπουλος (Πρύτανης ΕΚΠΑ), συνοψίζουν τα κύρια ευρήματα της μελέτης.

Σε αυτή την διπλά τυφλή μελέτη οι ασθενείς έλαβαν σε αναλογία 1: 1, είτε tofacitinib σε δόση 10 mg ή εικονικό φάρμακο (Placebo) δύο φορές την ημέρα για έως και 14 ημέρες ή μέχρι την έξοδο από το νοσοκομείο.  Το πρωταρχικό καταληκτικό αποτέλεσμα της μελέτης ήταν είτε ο θάνατος ή η εγκατάσταση αναπνευστικής ανεπάρκειας έως την 28η ημέρα. Η βαρύτητα της αναπνευστικής ανεπάρκειας  εκτιμήθηκε με τη χρήση μια οκταβάθμιας κλίμακας βαθμονόμησης (βαθμολογίες που κυμαίνονται από 1 έως 8 και υψηλότερες βαθμολογίες να δείχνουν χειρότερη κατάσταση).

Συνολικά 289 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στην μελέτη σε 15 κέντρα  στη Βραζιλία. Συνολικά, το 89.3% των ασθενών έλαβαν γλυκοκορτικοειδή (κορτιζόνη) κατά τη διάρκεια της νοσηλείας. Η αθροιστική συχνότητα εμφάνισης θανάτου ή αναπνευστικής ανεπάρκειας έως την 28η ημέρα ήταν 18.1% στην ομάδα που έλαβε το tofacitinib και 29% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (λόγος σχετικός κινδύνου, 0.63 με 95% διάστημα εμπιστοσύνης, 0.41 έως 0.97 και P = 0.04), αντιστοιχώντας σε ελάττωση κατά 37% του σχετικού κινδύνου. Όσον αφορά τους θανάτους έως την 28η ημέρα,  από οποιαδήποτε αιτία , αυτός συνέβη σε 2.8% των ασθενών στην ομάδα του tofacitinib και στο 5.5% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (σχετικό λόγος κινδύνου, 0.49, με 95% διάστημα αξιοπιστίας 0.15 έως 1,.63). Όσον αφορά την κλινική αξιολόγηση της κατάστασης των ασθενών με βάση την οκταβάθμια κλίμακα οι σχετική πιθανότητα χειρότερης βαθμονόμησης (δηλαδή υψηλότερη βαθμολογία και βαρύτερη κλινική κατάσταση)  με το tofacitinib, την ημέρα 14 ήταν 0.60 (με 95% διάστημα αξιοπιστίας  0.36 έως 1.00, αντιστοιχώντας σε σχετική ελάττωση κατά 40%) και την ημέρα 28 ήταν 0.54 (95% διάστημα αξιοπιστίας, 0.27 έως 1.06). Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν σε 20 ασθενείς (ποσοστό 14,1%) στην ομάδα του tofacitinib και σε 17 (ποσοστό 12.0%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Αυτά τα αποτελέσματα ήταν ανεξάρτητα από το φύλο, την ηλικία, τη διάρκεια των συμπτωμάτων και τη χρήση γλυκοκορτικοειδών (κορτιζόνης)  και το επίπεδο συμπληρωματικού οξυγόνου κατά την έναρξη της θεραπείας με το tofacitinib. Ένας ακόμα αναστολέας της κινάσης JAK (το barcitinib) έχει δείξει επίσης όφελος στην αντιμετώπιση σοβαρής COVID-19. Με βάση τα αποτελέσματα από την παρούσα και τις προηγούμενες μελέτες φαίνεται τα φάρμακα αυτά έχουν θέση σε νοσηλευόμενους ασθενείς με Covid-19 που δεν λαμβάνουν ακόμη επεμβατικό μηχανικό αερισμό (δεν είναι δηλαδή δεν είναι διασωληνωμένοι). 

Επίσης δημοσιεύτηκε σε: