Η παχυσαρκία αποτελεί τον ισχυρότερο τροποποιήσιμο παράγοντα κινδύνου για τον καρκίνο του ενδομήτριου. Κάθε αύξηση του Δείκτη Μάζας Σώματος (ΒΜΙ) κατά 5 kg/m2 σχετίζεται με 50-60% αύξησητου κινδύνου για καρκίνοτου ενδομήτριου. Οι γυναίκες με παχυσαρκία Τάξης I (ΒΜΙ: 30-34.9) έχουν 2-3 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο, ενώ σε παχυσαρκία Τάξης III (ΒΜΙ > 40), κίνδυνος αυξάνεται 6 φορές. παχυσαρκία συμβάλλει στην ανάπτυξη του καρκίνου του ενδομήτριου λόγω της αυξημένης παραγωγής οιστρογόνων από τον λιπώδη ιστό. Στις γυναίκες μετά την εμμηνόπαυση, λιπώδης ιστός είναι κύρια πηγή παραγωγής οιστρογόνων μέσω της αρωματοποίησης της ανδροστενεδιόνης. αυξημένη συγκέντρωση οιστρογόνων χωρίς αντίστοιχηπαρουσία προγεστερόνης  διεγείρειτην υπερπλασία του ενδομήτριου, αυξάνοντας  τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου. Επίσης παχυσαρκία σχετίζεται με χρόνια χαμηλού βαθμού φλεγμονή, λόγω της έκκρισης κυτοκινών από τον λιπώδη ιστό. Αυτέςοι φλεγμονώδεις διεργασίες προάγουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Επιπλέον αντίσταση στην ινσουλίνη αυξάνει τα επίπεδα ινσουλίνης στο αίμα,  που έχει άμεση έμμεση μιτογόνο δράση στα κύτταρα του ενδομήτριου. Αυτή υπερινσουλιναιμία ενισχύει επίσης την παραγωγή ινσουλινόμορφων αυξητικών παραγόντων (IGFs), οι οποίοι διεγείρουν την κυτταρική ανάπτυξη και τον πολλαπλασιασμό. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, η  επίπτωση του καρκίνου του ενδομήτριου αυξάνεται σταθερά, ιδίως στις νεότερες γυναίκες, γεγονός που σχετίζεται με την παράλληλη αύξησητης παχυσαρκίας. Ιδιαίτερα αξιοσημείωτη είναι αύξηση στις νεότερες ηλικιακές ομάδες: 4,48% ετήσια αύξηση στις γυναίκες 20-29 ετών και 3% στις γυναίκες 30-39 ετών. Στις ΗΠΑ  διαπιστώθηκε ότι οι ρυθμοί παχυσαρκίας αυξάνονται κατά 4,6% ετησίως από το 1988, με την παχυσαρκία Τάξης III να αυξάνεται κατά 9,19% ετησίως. Μελέτες δείχνουν ότι απώλεια βάρους μέσω δίαιτας βαριατρικής χειρουργικής μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ενδομήτριου κατά 30-50%. τακτική άσκηση μειώνει το σωματικό λίπος, βελτιώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη και μειώνειτους δείκτες φλεγμονής, συμβάλλοντας  στη μείωση του κινδύνου καρκίνου.

Επίσης, υιοθέτηση μιας υγιεινής διατροφής (πλούσιας σε φυτικές ίνες, φρούτα και λαχανικά, χαμηλή σε κορεσμένα λιπαρά και ζάχαρη) μπορεί να βοηθήσει στη μείωσητου κινδύνου. Τέλος ορμονικές θεραπείες, όπως προγεστερόνη, μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την πρόληψη σε γυναίκες υψηλού κινδύνου με υπερπλασία ενδομήτριου.