Νέα δεδομένα δημιουργούν προοπτικές για μια ευρύτερη στοχευμένη θεραπευτική προσέγγιση στον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) με μεταλλάξεις RAS. Αποτελέσματα μελέτης φάσης Ι/ΙΙ, που δημοσιεύθηκαν στο New England Journal of Medicine, δείχνουν ότι το daraxonrasib (RMC-6236), ένας νέος από του στόματος αναστολέας RAS, πέτυχε αντικειμενικές ανταποκρίσεις σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο που είχαν ήδη λάβει προηγούμενες θεραπείες.

Οι Ιατροί της Θεραπευτικής Κλινικής (Νοσοκομείο Αλεξάνδρα) της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ Δρ. Μαρία Καπαρέλου (Παθολόγος – Ογκολόγος) και Θάνος Δημόπουλος (Καθηγητής Θεραπευτικής – Ογκολογίας – Αιματολογίας, Διευθυντής Θεραπευτικής Κλινικής, Νοσοκομείο «Αλεξάνδρα», τ. Πρύτανης ΕΚΠΑ) αναφέρουν ότι oι μεταλλάξεις της οικογένειας RAS εντοπίζονται περίπου στο 30% των ασθενών με NSCLC και αποτελούν σημαντικό μοριακό μηχανισμό ανάπτυξης και επιβίωσης των καρκινικών κυττάρων. Παρά την πρόοδο που έχει σημειωθεί τα τελευταία χρόνια με την ανάπτυξη στοχευμένων θεραπειών για συγκεκριμένες μεταλλάξεις, όπως η KRAS G12C, για την πλειονότητα των όγκων με μεταλλάξεις RAS δεν υπάρχουν σήμερα εγκεκριμένες στοχευμένες θεραπευτικές επιλογές.

Σε αυτό ακριβώς το σημείο παρουσιάζει ιδιαίτερο ενδιαφέρον το daraxonrasib. Πρόκειται για έναν πολυεκλεκτικό αναστολέα RAS(ON), σχεδιασμένο να στοχεύει την ενεργή μορφή της πρωτεΐνης RAS σε διαφορετικές μεταλλάξεις και όχι αποκλειστικά μία συγκεκριμένη γενετική παραλλαγή. Η προσέγγιση αυτή θα μπορούσε επομένως να διευρύνει το φάσμα των ασθενών με RAS-μεταλλαγμένους όγκους που ενδέχεται στο μέλλον να είναι υποψήφιοι για στοχευμένη θεραπεία.

Στη μελέτη RMC-6236-001 συμμετείχαν ασθενείς με προχωρημένο NSCLC και μεταλλάξεις στα γονίδια KRAS, NRAS στις θέσεις G12, G13 ή Q61. Οι ασθενείς είχαν εμφανίσει εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα μετά από προηγούμενη πλατινούχο χημειοθεραπεία και ανοσοθεραπεία με αναστολείς PD-1 ή PD-L1. Στην ανάλυση συμπεριλήφθηκαν 136 ασθενείς που έλαβαν daraxonrasib σε δόσεις έως 300 mg ημερησίως. Η διάμεση ηλικία ήταν 66 έτη και οι ασθενείς είχαν λάβει κατά διάμεσο όρο δύο προηγούμενες γραμμές θεραπείας για μεταστατική νόσο.

Τα αποτελέσματα ήταν ενθαρρυντικά. Επιβεβαιωμένη αντικειμενική ανταπόκριση παρατηρήθηκε στο 31% των ασθενών που έλαβαν δόσεις έως 120 mg, στο 34% όσων έλαβαν 160–220 mg και στο 37% όσων έλαβαν 300 mg.

Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσίασε μια εκ των υστέρων ανάλυση 38 ασθενών που είχαν λάβει προηγουμένως μία ή δύο γραμμές θεραπείας, συμπεριλαμβανομένης πλατινούχου χημειοθεραπείας και ανοσοθεραπείας, αλλά όχι docetaxel. Με δόσεις daraxonrasib 160–220 mg, το ποσοστό ανταπόκρισης έφθασε το 42%, ενώ το 89% πέτυχε έλεγχο της νόσου. Επιπλέον, οι ανταποκρίσεις παρουσίασαν σημαντική διάρκεια, με διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης 11,5 μήνες. Η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου ήταν 8,3 μήνες και η διάμεση συνολική επιβίωση 16 μήνες.

Τα ευρήματα είναι σημαντικά, καθώς αφορούν ασθενείς για τους οποίους οι θεραπευτικές επιλογές μετά την πλατινούχο χημειοθεραπεία και την ανοσοθεραπεία παραμένουν περιορισμένες. Το docetaxel αποτελεί μία από τις καθιερωμένες επιλογές σε αυτό το στάδιο, με σχετικά περιορισμένο κλινικό όφελος και σημαντική τοξικότητα. Ωστόσο, οι ερευνητές επισημαίνουν ότι δεν μπορούν να γίνουν άμεσες συγκρίσεις μεταξύ διαφορετικών μελετών.

Όσον αφορά την ασφάλεια, ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ή υψηλότερου καταγράφηκαν στο 54% των 136 ασθενών, ενώ στο 30% θεωρήθηκαν σχετιζόμενες με τη θεραπεία. Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν εξάνθημα, διάρροια, ναυτία, έμετος και στοματίτιδα. Η τοξικότητα αυξανόταν στις υψηλότερες δόσεις, χωρίς αντίστοιχη σαφή βελτίωση της αποτελεσματικότητας. Με βάση τη συνολική αποτελεσματικότητα, την ασφάλεια και τα φαρμακοκινητικά δεδομένα, τα 200 mg ημερησίως επιλέχθηκαν ως δόση για περαιτέρω κλινική ανάπτυξη.

Τα αποτελέσματα είναι ενθαρρυντικά, αλλά χρειάζονται επιβεβαίωση, καθώς προέρχονται από μια πρώιμη, μη τυχαιοποιημένη μελέτη και ο αριθμός των ασθενών στις επιμέρους μοριακές υποομάδες ήταν περιορισμένος. Το daraxonrasib αξιολογείται πλέον στη τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ RASolve 301, όπου συγκρίνεται άμεσα με το docetaxel. Η μελέτη αυτή αναμένεται να δείξει εάν η ευρύτερη αναστολή του ενεργού RAS μπορεί να μεταφραστεί σε ουσιαστικό θεραπευτικό όφελος και να αποτελέσει μια νέα επιλογή για ασθενείς με RAS-μεταλλαγμένο καρκίνο του πνεύμονα.